ESMO/4 L’olaparib riscrive la storia del trattamento in prima linea del tumore dell’ovaio BRCA mutato 

di Maria Rita Montebelli

Presentati al congresso europeo di oncologia (ESMO) i risultati dello studio SOLO-1. Le pazienti con tumore dell’ovaio BRCA mutato, trattate con olaparib in prima linea, subito dopo chirurgia e chemioterapia hanno un vantaggio di almeno tre anni di sopravvivenza libera da malattia, rispetto al gruppo di controllo; un vantaggio che prosegue anche dopo sospensione di terapia. Questo PARP-inibitore secondo gli esperti è destinato dunque a diventare il nuovo standard di terapia per il tumore dell’ovario in prima linea.

21 OTT - Il PARP è un enzima fondamentale per la riparazione del DNA nelle cellule tumorali. Andarlo a colpire, significa dunque condannare a morte la cellula tumorale. Da una manciata di anni sono approdati in terapia i cosiddetti PARP inibitori, una categoria di farmaci che si è rivelata molto efficace soprattutto nelle donne con carcinoma dell’ovaio con mutazioni BRCA (1, 2 o entrambi), che sono presenti in una paziente su sei di quelle con la forma più comune di cancro dell’ovaio.  E adesso il SOLO-1, uno studio presentato di fronte all’immensa platea dei 27 mila oncologi presenti a Monaco per il congresso della Società europea di oncologia (ESMO) e pubblicato in contemporanea sul NEJM, dimostra che due anni di terapia di mantenimento ‘front-line’ con olaparib, dopo l’intervento chirurgico e la chemioterapia, sono in grado di garantire alle pazienti un aumento della sopravvivenza libera da malattia (PFS) mai osservato in precedenza nella storia del trattamento di questo tumore: almeno 3 anni in più rispetto al gruppo di controllo (placebo).
 
“La mediana di PFS nelle pazienti del gruppo di controllo è stata di appena 13,8 mesi – afferma il primo autore dello studio, Kathleen Moore, professore associato  presso lo Stephenson Cancer Center, University of Oklahoma, USA - mentre quella delle pazienti trattate con olaparib non è stata ancora raggiunta ma stimiamo che possa essere di circa 3 anni (HR: 0,30). E’ ancora presto per dire se in questo gruppo vi siano delle pazienti guarite del tutto dal trattamento, ma stimiamo che oltre il 50% delle donne trattate con olaparib saranno ancora libere da progressione a 4 anni, contro l’11% del braccio placebo e questo ci fa molto ben sperare. I risultati del SOLO-1 inaugurano una nuova era di trattamento per le donne con carcinoma dell’ovaio neo-diagnosticato, portatrici di una mutazione BRCA. Questo studio dimostra un incredibile aumento della PFS rispetto al placebo che peraltro si mantiene anche dopo la sospensione dell’olaparib dopo due anni di trattamento”.  
Lo studio SOLO-1 è il primo trial in doppio cieco, randomizzato, prospettico di fase 3 ad aver valutato il trattamento di mantenimento con olaparib in prima linea, dopo chemioterapia a base di platino, in pazienti con carcinoma ovarico neo diagnosticato (stadio FIGO III-IV), BRCA mutato.
 
Lo studio SOLO-1
La maggior parte delle donne con un tumore dell’ovaio in fase avanzata, appena diagnosticato sono destinate a presentare una recidiva entro 3 anni, dopo il trattamento standard con chirurgia e chemioterapia (carboplatino-taxolo). I benefici di olaparib (un inibitore delle polimerasi poliadenosina difosfato ribosio), sono già ampiamente conosciuti nelle recidive di malattia. Lo studio SOLO-1, un trial in doppio cieco, randomizzato, prospettico di fase 3, è andato ad esplorare per la prima volta gli effetti di olaparib come terapia di mantenimento, subito dopo chirurgia e chemioterapia, nelle forme tumorali neo diagnosticate, in fase avanzata (fase III-IV), BRCA mutate, con una risposta clinica parziale o completa dopo chemioterapia.
 
Lo studio ha randomizzato 391 pazienti (disegno 2:1) al trattamento con olaparib (2 compresse da 150 mg due volte al giorno) o placebo. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS). Dopo un follow up medio di 41 mesi, il rischio di progressione di malattia o di mortalità è risultato del 70% inferiore nelle pazienti trattate con olaparib, rispetto al gruppo di controllo.
Gli effetti collaterali più frequenti con questa terapia sono stati fatigue, nausea, anemia severa; inoltre si sono osservati anche rari casi di sindromi mielodisplasiche e di leucemie.
 
I commenti dei due ‘top recruiter mondiali’ dello studio SOLO-1, gli italiani Nicoletta Colombo e Giovanni Scambia
I centri che a livello mondiale  hanno reclutato la maggior parte dei pazienti per questo studio sono due eccellenze italiane, la Fondazione Policlinico Agostino Gemelli di Roma e l’ Istituto Europeo di Oncologia di Milano.
 
“In questo studio l’olaparib ha ottenuto un vantaggio altamente significativo ; nella storia del trattamento del tumore dell’ovaio in prima linea non si era mai visto un risultato così eclatante – commenta la professoressa Nicoletta Colombo, Direttore Unità di Ginecologia Oncologica Medica, Istituto Europeo di Oncologia – professore associato di Ostetricia e Ginecologia, Università di Milano Bicocca – Nel SOLO-1, il trattamento con olaparib ha determinato tre anni di differenza nel tempo alla progressione (ma la mediana non è ancora stata raggiunta), rispetto al gruppo di controllo. A tre anni di follow up oltre il 60% delle pazienti trattate con olaparib è ancora vivo (contro il 20% del braccio placebo). Il farmaco è stato somministrato solo per i primi 2 anni, ma i risultati del trattamento risultano evidenti e perdurano anche a distanza di 3 anni di follow up.
 
Negli studi di seconda linea – prosegue la professoressa Colombo - ci sono delle pazienti lungo-sopravviventi (anche oltre 8 anni) che stiamo raccogliendo tutte in un trial internazionale per capire cosa determina il perdurare di questa risposta (anche oltre la sospensione del trattamento, come nello studio SOLO-1). Un’ipotesi è che, oltre all’effetto sul tumore, olaparib determini un effetto anche sul microambiente tumorale  (c’è chi specula di un possibile effetto ‘immunologico’) che determina questo eccezionale prolungamento della sopravvivenza nelle super-responder”.

 
Il problema del counselling genetico e della test BRCA
“L’importanza di effettuare su tutte le donne il test BRCA al momento della diagnosi di tumore ovarico è grandissima. Lo sapevamo già – afferma il professor Giovanni Scambia, presidente della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia,  direttore scientifico dell’IRCCS Fondazione Policlinico A. Gemelli e direttore del Dipartimento ‘Scienze della salute della donna e del bambino’ del Policlinico Universitario A. Gemelli - ma i risultati dello studio SOLO-1 (che ha utilizzato l’olaparib, un farmaco specifico per questa mutazione), che dimostrano un miglioramento fino a tre anni della sopravvivenza libera da malattia, lo ribadiscono ulteriormente.
 
In Italia il test si sta diffondendo, ma adesso c’è anche il problema della velocità con il quale viene realizzato. Questo perché, dovendo impostare la terapia di prima linea, è necessario che il test venga effettuato entro un mese dall’intervento chirurgico, in modo di conoscere lo stato mutazionale BRCA, che condizionerà il trattamento successivo di queste pazienti. Nella mia veste di presidente della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia (SIGO), abbiamo effettuato un censimento di tutte le unità operative complesse di ginecologia sul territorio nazionale, per determinare quali sono quelle che trattano il carcinoma ovarico e quali quelle che hanno difficoltà all’effettuazione del test. I risultati di questa indagine verranno presentati in occasione del prossimo congresso della SIGO a fine ottobre.

Per tutta la durata dello studio SOLO-1 – prosegue il professor Scambia - al Gemelli abbiamo allestito una piattaforma di laboratorio per effettuare il test BRCA anche per tutti gli altri ospedali che ce lo hanno chiesto. Inizialmente facevano il test BRCA solo sul sangue, ora lo facciamo sul tessuto tumorale”. Le mutazioni BRCA de novo presenti solo sul tessuto tumorale ovarico sono le cosiddette mutazioni ‘somatiche’ (non ereditabili) e si distinguono dalle mutazioni ‘germinali’ che sono quelle ereditarie; questo secondo test viene effettuato su un campione di sangue periferico.


“Un altro collo di bottiglia rispetto alla rapidità di esecuzione del test BRCA è rappresentato dall’accesso al counselling genetico. Empasse superato grazie ai risultati dello studio internazionale ENGAGE (Evaluating a Novel Onco-genetic BRCA Testing Counselling Model Among Patients With Ovarian Cancer), al quale abbiamo partecipato – prosegue Scambia – e che ha dimostrato come non vi siano differenze nell’esito finale, se il counselling iniziale viene fatto dall’oncologo, inviando poi solo i casi positivi al genetista, per impostare tutto lo studio nei parenti”.


 
I prossimi studi
Sono ancora tante le domande aperte rispetto al trattamento ottimale del tumore dell’ovaio in prima linea. Ad alcune di queste cercherà di dare una risposta un trial al momento in corso. In molti Paesi la terapia standard di prima linea prevede la somministrazione di bevacizumab (un anti-angiogenetico) in aggiunta alla chemioterapia. Lo studio PAOLA-1 sta confrontando l’efficacia e la safety dell’aggiunta di olaparib nelle pazienti trattate in prima linea con l’anti-angiogenetico bevacizumab dopo chirurgia e chemioterapia, per rispondere alla domanda se sia preferibile la terapia di mantenimento con il solo olaparib o in combinazione con bevacizumab.
 

L’evoluzione dei trattamenti per il tumore dell’ovaio
Il tumore dell’ovaio è l’ottavo tumore ginecologico come incidenza nel mondo con 295 mila nuovi casi l’anno (in Italia i nuovi casi sono circa 5.200 l’anno e circa 3.100 i decessi per questo tumore); nelle forme avanzate, la sopravvivenza a 5 anni è del 30-40 % per lo stadio III e del 10 % per lo stadio IV.
Fino a qualche anno fa per le pazienti con tumore dell’ovaio l’unica opzione terapeutica, dopo la chirurgia, era rappresentata dalla chemioterapia, che nel 2012 è stata affiancata da bevacizumab (terapia anti-angiogenetica anti-VEGF) e a partire dal 2014 dalla terapia a target con i PARP inibitori (inibitori orale della poli ADP-ribosio polimerasi) che, anno dopo anno, si stanno confermando dei veri game changing nelle pazienti con cancro dell’ovaio. I PARP inibitori sono attualmente approvati nelle donne con tumore ovarico recidivato dopo 6 mesi dal completamento di un ciclo di chemioterapia (platino).
 
“Nella terapia del tumore ovarico – afferma il professor Scambia – la chirurgia rimane la terapia primaria e il nostro obiettivo è quello di portare le pazienti, con il primo intervento chirurgico, ad avere un residuo di malattia assente. La terapia successiva alla chemioterapia, da adesso in poi sarà verosimilmente determinata dai risultati del test molecolare e, nei casi BRCA mutati, l’olaparib andrà aggiunto alla terapia tradizionale. Questo studio cambia lo standard di terapia di prima linea”.
 
In Italia al momento olaparib è rimborsato come terapia di seconda linea e sotto forma di capsule (se ne prendono 8 due volte al giorno); lo studio SOLO-1 è stato condotto con le compresse da 150 mg (se ne prendono 2 due volte al giorno).
 

Maria Rita Montebelli

21 ottobre 2018
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