ESMO/3 Terapie ‘agnostiche’, profiling molecolare del tumore e analisi di big data per l’oncologia 3.0

di Maria Rita Montebelli

Sono le parole chiave dell’oncologia del futuro che Roche, antesignana delle terapie basate sulla companion diagnostic (con l’accoppiata trastuzumab-test HER2) ha fatto sua con l’acquisizione di Flatiron e Foundation Medicine, company vocate all’analisi dei big data e alla profilazione molecolare dei tumori. Al congresso dell’ESMO, presentati i primi risultati di questa nuova filosofia, che si sta concretizzando in molecole ‘agnostiche’, quali l’entrectinib. Lo studio CUPISCO, al quale partecipa anche l’Italia con 8 centri, consentirà invece di individuare il trattamento più efficace, per i tumori metastatici da primitivo sconosciuto, in base alla profilazione genomica.

21 OTT - Forse nessun campo della medicina, quanto quello dell’oncologia incarna già oggi quella che sarà la medicina del futuro: personalizzata e di precisione. Nazioni e aziende farmaceutiche illuminate stanno portando avanti dei programmi di investimento a molti zeri, con l’obiettivo di dare ad ogni paziente un trattamento su misura. Una rivoluzione culturale, oltre che scientifica, che sta portando alla sviluppo di molecole cosiddette ‘agnostiche’, veri e propri personaggi pirandelliani in cerca d’autore. Si tratta infatti di molecole non disegnate a priori per un determinato tipo di malattia, ma ‘a disposizione’ di quei tumori che presenteranno le caratteristiche di profiling molecolare ‘giuste’ per quel determinato trattamento, in una battaglia che non si gioca più a livello ‘macro’, cioè istologico, ma in una dimensione invisibile anche al più potente dei microscopi, quella molecolare.
 
Cercare l’ago nel pagliaio: big data e profilazione genetica
Roche ha fatto sua questa filosofia del futuro – spiega Cindy Perettie, Senior Vice President, Head of Global Product Strategy, Oncology di Roche (nella foto) -  alleandosi con Foundation Medicine (FMI), una company esperta in profilazione genomica dei tumori, e Flatiron, un’azienda newyorkese esperta nell’approccio ‘big data’ alla medicina, per trasformare in realtà l’approccio della terapia oncologica personalizzata. Foundation Medicine, attraverso i test che consentono analisi molecolari sia su tessuti che su sangue (la cosiddetta ‘biopsia liquida’) consente un’attenta profilazione molecolare del tumore e l’individuazione di biomarcatori e mutazioni genetiche che permettono non solo di individuare il trattamento più adeguato ma anche di prevedere la risposta ad una serie di terapie. Un’altra analisi che farà sempre più parte dell’armamentario diagnostico dell’oncologo 3.0 è la valutazione del carico mutazionale del tumore (Tumor Molecular Burden, TMB), che si sta rivelando sempre più importante nel campo dell’immunoterapia.
 
La carica delle molecole ‘agnostiche’
Un approccio che ha portato già a risultati concreti quali l’entrectinib un inibitore selettivo delle chinasi (TKI), delle chinasi del recettore delle tropomiosine (Trk) A, B e C, dell’oncogene 1 C-ros (ROS1) e delle chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Il farmaco, che ha ricevuto la designazione di ‘orphan drug’ dall’FDA e dal’EMA per il trattamento del neuroblastoma, negli Usa è utilizzato anche per il tumore polmonare non a piccole cellule e per il tumore del colon retto metastatico.
Il farmaco, frutto della ricerca di Nerviano Medical Sciences (una company italiana specializzata nella e sviluppo di terapie personalizzate) è stato acquisito da Roche alla fine dello scorso anno, e inserito al centro di un programma di ricerca ‘stellare’, lo STARTRK-2.
In questo programma, entrectinib verrà vagliato in tutti i tumori che presentano questi riarrangiamenti (tumore polmonare non a piccole cellule, tumore del colon metastatico, tumori delle ghiandole salivari - i cosiddetti MASC, mammary analogue secretory carcinoma, sarcomi, melanomi, cancro della tiroide, glioblastoma, colangiocarcinoma, tumori dell’utero e dell’ovaio, tumori del pancreas), a prescindere dall’istologia.  Ad oggi sono tre i trial attivi che stanno vagliando l’uso di questa molecola. L’analisi congiunta sull’indicazione ‘agnostica’ NTRK positiva dei risultati di questi studi, presentata in questi giorni all’ESMO, ha dimostrato che entrectinib è in grado di ridurre il tumore (ORR, objective response rate) nel 57,4% dei pazienti trattati (54,5% anche nelle metastasi cerebrali), con una PFS (progression free servival) mediana di 11,2 mesi. Altro dato importante emerso dagli studi è la durabilità della risposta, intorno ai due anni.
 
Cercare soluzioni andando a ritroso
Un altro esempio di questo modo di creare innovative strategie terapeutiche a partire da target putativi viene dall’ipatasertib, una piccola molecola inibitore di Akt. In questo caso, il data mining retrospettivo dell’enorme banca dati di Foundation Medicine ha consentito di individuare una sottopopolazione di potenziali ‘super-responder’ a questo farmaco; si tratta dei pazienti con tumori con alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN. La molecola è attualmente testata in studi di fase 2 nel tumore della mammella triplo negativo e ormono-sensibile (/HER2-/HR+).
 
Imparare dalla realtà quotidiana
Un’altra miniera di informazioni finora molto poco utilizzata sono i cosiddetti dati real world dei pazienti che rappresentano il 95% delle evidenze scientifiche, contro lo scarno 5% derivante dai trial clinici. Esempi delle ricadute di questo data mining sui dati-paziente sono sia sperimentali che regolatorie (possono essere cioè utilizzati per le trattative sul prezzo di rimborso di un farmaco, come è già accaduto col Nice inglese nel caso di atezolizumab nel tumore polmonare non a piccole cellule).
 
Lo studio CUPISCO
Lo studio CUPISCO (un acronimo che gioca sul doppio senso del significato latino ‘desidero’), presentato al congresso ESMO 2018, permetterà di definire, nei pazienti con neoplasie in fase avanzata di origine sconosciuta sconosciuta (l’acronimo CUP sta appunto per Cancer of Unknown Origin), indipendentemente dall’indicazione terapeutica approvata per una data molecola, la sua potenziale efficacia basandosi solo sulla profilazione genomica con un ‘Comprehensive Genomic Profile’ (effettuato con il test Foundation One Cdx), confrontandola con lo standard di trattamento (chemioterapia a base di platino). Lo studio di fase 2 a bracci paralleli, coinvolgerà un centinaio di centri a livello mondiale, reclutando oltre 800 pazienti. Sulla base del profilo genomico del tumore, verranno utilizzate una serie di terapie a target (quali alectinib, vismodegib, ipatasertib, olaparib, erlotinib + bevacizumab, vemurafenib + cobimetinib, trastuzumab per via sottocutanea + pertuzumab + chemioterapia); in presenza di un elevato Tumor Molecular Burden inoltre potrà essere utilizzato anche atezolizumab (immunoterapico anti-PD-L1). Lo studio è partito anche in Italia dallo scorso luglio e coinvolgerà nel nostro Paese ben 8 centri: il prof. Tagliaferri di Catanzaro sarà il centro coordinatore per l’Italia; gli altri centri partecipanti sono quello della dottoressa Cremolini di Pisa, del dottor Tondini di Bergamo, del dottor Siena di Milano Niguarda, del dottor Gianni del San Raffaele di Milano, del dottor Pagano di Reggio Emilia, della dottoressaBrunello di Padova e del professor Scagliotti di Orbassano.
 
Il futuro
La filosofia e la roadmap dell’oncologia del futuro è dunque tracciata. Ma adesso sarà necessario mettere a punto gli strumenti adatti per affrontare questo viaggio, da affinacare a quelli già esistenti. Che poi significherà investire in innovazione tecnologica e diagnostica per poter effettuare analisi su pannelli genici molto estesi, per individuare nei pazienti possibili mutazioni, anche rare, idonee al trattamento con farmaci come entrectinib. In un mondo che si prevede sempre più complesso, per la quantità di dati che saranno a disposizione (la partita si giocherà sempre più al tavolo dei big data), per definire la terapia più adatta ad un determinato paziente si dovrà inoltre ricorrere sempre più ai complessi algoritmi dell’intelligenza artificiale.
 
Maria Rita Montebelli
 

21 ottobre 2018
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