Covid. Cosa abbiamo appreso dalla Fase 1 in Veneto

di Maurizio Cancian
23 OTT - Gentile Direttore,
in Veneto attraverso delibera regionale dal 17 marzo 2020 è stata concessa la prescrizione senza vincoli del test molecolare per SARS-COV-2 su tampone. Grazie a questa opportunità abbiamo organizzato uno studio osservazionale che ha coinvolto un gruppo motivato di medici di medicina generale. Nostri obiettivi erano: stimare la prevalenza di periodo di positività al tampone nei pazienti sintomatici durante la Fase 1; stimare l’incidenza; studiare le relazioni tra infezione e fattori di rischio; definire eventuali fenotipi clinici di malattia e, infine, valutare il potere predittivo di singoli sintomi.
 
Le stime di prevalenza e incidenza sono state eseguite su 63 ricercatori caratterizzati da un numero di reclutati corrispondenti all’ atteso. Lo studio della incidenza cumulativa ci ha permesso di individuare come “Fase 1” il periodo 17 marzo -14 maggio; la raccolta dei dati è proseguita fino all’8 luglio. La struttura anagrafica del bacino di utenza in carico ai medici (93.686 cittadini) era sovrapponibile ai dati ISTAT. Il tasso di incidenza di positività al tampone in Fase 1 nei pazienti con sintomi era 10.2 (8.7-12.0) casi per mille giorni-persona; la prevalenza di periodo era 23.5% (20.3%-27.0%). Durante tutto il follow-up il 22.84% dei sintomatici positivi ha subito un ricovero e il 4.32% è deceduto. Tra i sintomatici negativi i ricoverati erano rispettivamente il 3.0% e i morti 0.36%.  
In condizioni sovrapponibili alla Fase 1 da un quarto ad un quinto dei pazienti con sintomi risulterebbe pertanto positivo; un quarto dei positivi subirebbe un ricovero; quasi uno su venti non sopravviverebbe.
 
Risultati del modello logistico. Nei pazienti reclutati prima del 1° aprile 2020 il rapporto tra rischio di SARS-COV-2 positività ed età era proporzionale, lineare e diretto (in altri termini, all’aumentare dell’età aumentava progressivamente la probabilità di infezione) ma dopo il 1° aprile il trend si invertiva perdendo significatività. La data di contagio ha inoltre condizionato il rischio attribuibile al livello basale di esposizione. Nei soggetti molto esposti il rischio non si è modificato (OR dopo 1° aprile vs prima 1° aprile =1.05 p=0.876); invece dopo il primo aprile nei pazienti caratterizzati da un livello normale di esposizione risultava drammaticamente ridotto (OR=0.17 p<0.0001). Queste osservazioni confermano l’efficacia delle misure di lockdown, che dopo il primo aprile erano più datate a vantaggio dei pazienti più anziani e dei soggetti caratterizzati da normali livelli basali di esposizione.
 
Il BMI è un potente modificatore di effetto sull’età, con rischio di positività molto più alto nei pazienti sintomatici anziani ed obesi. Per esempio, a 80 anni un BMI=40 presenta rispetto a un BMI=20 un odds di infezione 57 volte maggiore (OR= 56.54 p<0.0001); questa osservazione si allinea con i risultati di altre ricerche.
La fragilità (Rockwood Score>4) è un importante modificatore del rischio associato ad alti livelli basali di esposizione. Tra i pazienti non fragili il confronto tra i più esposti e meno esposti è espresso da un OR=10.61 p<0.0001 ma l’incremento risulta cinque volte più grande nei pazienti fragili (OR= 55.81 p<0.0001). Questi dati suggeriscono che occorra riporre massima cura nell’ evitare ai pazienti fragili inutili esposizioni a condizioni di maggior rischio ambientale.
 
Attraverso Principal Component Analysis abbiamo individuato nei positivi due principali fenotipi di malattia. Il Fenotipo A spiegava il 43.4% della varianza ed era caratterizzato da diverse combinazioni di ipo-ageusia/anosmia, sintomi oculari e sintomi ORL. Il fenotipo B, potenzialmente più grave spiegava il 20.7% della varianza e risultava associato a sintomi respiratori importanti (dispnea, fiato corto) e/o a sintomi gastroenterici, fragilità e/o comorbidità. Nessuno dei due fenotipi e nessun sintomo isolato ha rilevato tuttavia un PPV (=probabilità di Veri Positivi) sufficiente a formulare diagnosi di malattia basata su criteri clinici; alla probabilità pre-test del 23.5% (quella da noi rilevata in Fase 1) il PPV più elevato era presentato dall’ageusia ma era più o meno identico a quello posseduto dal lancio di una moneta (PPV=52.1%).
 
Attraverso un modello logistico abbiamo, tuttavia, creato uno strumento caratterizzato da elevato potere di esclusione costruendolo sulla definizione di un quadro clinico completo. La equazione fornita si è dimostrata in grado di escludere la diagnosi di Covid-19 ad una probabilità di falsi negativi inferiore al 5%. Il potere predittivo di questo strumento - rispetto alla sola presenza/assenza di singoli sintomi - ha il grande plusvalore di basarsi sulla definizione di quadri complessi e personalizzati; la sua validazione è tuttora in corso.
 
Le conclusioni traibili da questa esperienza di ricerca possono essere così e riassunte: (1) la SARS-COV-2 positività in pazienti non asintomatici è una condizione potenzialmente grave perché si associa ad elevato rischio di ospedalizzazione e a probabilità di decesso non triviali; (2) Le misure di lockdown sono risultate efficaci, in particolar modo per i pazienti anziani e per pazienti fragili già molto esposti in condizioni basali; (3) L’età avanzata, l’obesità e la fragilità rappresentano situazioni particolarmente a rischio e tali pertanto da richiedere massima attenzione in termini di interventi preventivi;(4) COVID-19 si presenta in due principali fenotipi non mutuamente esclusivi; (6) Nessun sintomo preso da solo risulta di per sé sufficiente a formulare diagnosi cliniche attendibili; (7) In fase acuta di epidemia da un quinto ad un quarto dei pazienti con sintomi risulta positivo al virus: l’impatto sui sistemi sanitari è molto rilevante e occorre quindi produrre ogni sforzo affinché il Paese non torni in condizioni simili alla Fase 1.

Maurizio Cancian
Simg (Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie) e SVeMG (Scuola Veneta di Medicina Generale)
 
a nome di Alessandro Battaggia (Simg e SVeMG) e Andrea Scalisi (Simg)
(responsabili del progetto e dell’analisi statistica);
 
Massimo Fusello (SVeMG), Bruno Franco Novelletto (Simg e SVeMG), Alessandro Carraro (SVeMG)
(responsabili della pianificazione organizzativa e dell’implementazione della ricerca)

23 ottobre 2020
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