Letermovir: un nuovo antivirale per prevenire le infezioni da citomegalovirus nei trapianti di staminali

di Maria Rita Montebelli

Uno studio di fase 3 appena presentato negli USA ‘laurea’ il letermovir, nuovo antivirale efficace nella prevenzione delle temibili infezioni da citomegalovirus, nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali per malattie ematologiche, oncologiche o no. Si va così verso una strategia di prevenzione con un farmaco efficace e dagli scarsi effetti collaterali rispetto agli anti-virali attualmente a disposizione. Il letermovir va infatti a colpire un target virus-specifico.

27 FEB - L’annuncio arriva dal Dana-Farber Cancer Institute, uno dei centri di oncologia più prestigiosi del mondo, e sono buone notizie. I risultati di un importante trial clinico, coordinato da ricercatori del Dana Farber e del Brigham and Women’s Hospital (BWH) di Boston, dimostrano infatti che è possibile migliorare la sicurezza dei trapianti di staminali, grazie ad un nuovo agente che protegge dalle infezioni da citomegalovirus (CMV), la più frequente infezione virale nei trapiantati.
Secondo gli autori dello studio si tratta di una scoperta fondamentale che arriva dopo almeno un decennio di ricerche volte a individuare un farmaco non gravato da eccessivi effetti collaterali ed efficace nella prevenzione di questa temibile infezione nei trapiantati.
 
I risultati dello studio di fase 3 che ha vagliato le performance del letermovir (questo il nome dell’anti-virale che previene le infezioni da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto), sono stati appena presentati al Bone Marrow Transplant Tandem Meetings dell’American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) e del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) a Orlando (Florida).  
Lo studio ha coinvolto 565 pazienti reclutati presso 67 centri in 20 Paesi diversi. I soggetti arruolati, che avevano contratto in precedenza un’infezione da CMV ed erano stati sottoposti a trapianto di staminali da donatore come forma di trattamento di un tumore del sangue (leucemie, mielomi, linfomi) o di altre patologie ematologiche non tumorali, sono stati trattati con letermovir, per valutare la capacità del farmaco di prevenire un’infezione da CMV. Il gruppo in trattamento attivo è stato confrontato con un gruppo di controllo (placebo). 24 settimane dopo aver completato un ciclo di trattamento di 14 settimane, il 62% dei soggetti del gruppo di controllo aveva presentato un’infezione da CMV tale da richiedere il trattamento o da abbandonare lo studio. Per contro, solo il 38% dei soggetti trattati con letermovir aveva sviluppato un’infezione da CMV o aveva dovuto abbandonare il trial.
Il letermovir ha prodotto anche un beneficio sul fronte della sopravvivenza; a 24 settimane, il 15% del pazienti del gruppo placebo era deceduto, contro il 10% del gruppo letermovir.
 
I soggetti trattati con letermovir non hanno presentato effetti indesiderati particolari; qualche paziente ha presentato nausea e vomito in forma lieve, altri hanno sviluppato degli edemi.
 
“Per la prima volta – afferma Francisco Marty, infettivologo del Dana-Farber e del BWH – abbiamo a disposizione un farmaco sicuro ed efficace nel prevenire le infezioni da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto di staminali. Il letermovir eviterà a molti pazienti di contrarre un’infezione da CMV, al prezzo di effetti indesiderati lievi o moderati; in più con un possibile beneficio sulla sopravvivenza a 6 mesi dal trapianto.”
 
Mentre le tecniche trapiantologiche sono diventate molto più sicure negli ultimi anni, la riattivazione di un’infezione da CMV dopo un trapianto rappresenta ancora un problema serio. E’ una delle più comuni infezioni virali nel mondo (negli USA una persona su due si infetta prima dell’età adulta, ma in altri Paesi i tassi di infezione sono ancora più elevati). L’infezione può decorrere inapparente o dare una sintomatologia simil-influenzale o una sindrome simil-mononucleosica. Un sistema immunitario competente riesce a domare l’infezione, ma il virus persiste dormiente nel corpo.
 
I pazienti che vanno incontro ad un trapianto di staminali, devono essere preventivamente sottoposti ad un trattamento chemioterapico pre-trapianto che azzera le difese immunitarie; questo può provocare un risveglio dell’infezione da CMV che trova campo libero fintanto che le difese immunitarie non vengono ripristinate. Il 60-70% dei pazienti arruolati in questo studio ha presentato un’infezione da CMV; il 20-30% di questi ha sviluppato una polmonite da CMV, risultata mortale nell’80% dei casi.
 
Il letermovir o il placebo (nel gruppo di controllo) in questo trial sono stati somministrati in media a distanza di 9 giorni dal trapianto. “L’obiettivo – spiega Marty – era di sopprimere il virus prima che avesse la possibilità di riattivarsi. I risultati di questo studio suggeriscono che letermovir è in grado di offrire ai pazienti sottoposti a trapianto di staminali una nuova strategia in grado di prevenire l’emergenza di un’infezione da CMV dopo il trapianto”.
 
In passato sono stati sperimentati molti farmaci nel tentativo di prevenire l’ infezione da CMV nei soggetti sottoposti a trapianto di staminali, ma i ‘candidati’ si sono rivelati non efficaci o tossici. In assenza di una terapia preventiva i medici hanno elaborato dunque un approccio di ‘sorveglianza’ che consiste nel somministrare un trattamento solo dopo il paziente ha sviluppato un’infezione da CMV e solo per un breve periodo di tempo. Una strategia tutto sommato di successo visto che oggi solo il 2-3% di questi pazienti rischia di contrarre un’infezione da CMV a carico dei polmoni o di altri organi. Purtroppo gli effetti collaterali degli antivirali attualmente a disposizione sono spesso molto pesanti; per questo la ricerca di nuove molecole non è mai stata abbandonata.
 
Il letermovir ha un meccanismo d’azione inedito. Gli antivirali attualmente a disposizione sono inibitori della DNA polimerasi, un enzima utilizzato dal virus per duplicare il proprio DNA, ma anche dalle cellule del nostro organismo. Il nuovo antivirale va invece a colpire un target del tutto diverso, il ‘complesso terminasi’ virale; per questo non risulta tossico per l’organismo umano.
Durante la replicazione del CMV, il DNA del virus non è prodotto in maniera separata per ogni nuovo virione, ma viene sintetizzato come un’unica lunga catena di DNA, contenente numerose sequenze geniche ripetitive, dette ‘concatameri’. Ogni ‘sequenza’ di geni (monomero) rappresenta il corredo genetico di un singolo virione; perché sia disponibile è necessario dunque che il concatamero venga ‘tagliato’ in singoli monomeri , che verranno in seguito ‘impacchettati’ in altrettanti capsidi virali. I processi di maturazione,  ‘impacchettamento’ e di ‘finitura’ vengono realizzati da un gruppo di proteine (pUL89 e pUL56) dette ‘complesso terminasi’, che rappresenta appunto il bersaglio del letermovir.
 
Maria Rita Montebelli

27 febbraio 2017
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