I tumori, ‘riprogrammando’ il metabolismo del fegato, diventano resistenti all’immunoterapia

di Maria Rita Montebelli

La cachessia neoplastica, una condizione caratterizzata da anoressia, perdita di peso, deperimento, potrebbe non essere solo una conseguenza del tumore, ma un meccanismo specifico messo in atto dalle neoplasie per ‘riprogrammare’ il modo in cui l’organismo, e in particolare il fegato, gestisce le sue riserve energetiche. Ed è forse lo stesso meccanismo alla base della mancata risposta all’immunoterapia in alcuni tumori

09 NOV - Da anni il metabolismo del tumore e le alterazioni che provoca in quello dell’ospite è nel mirino dei ricercatori di tutto il mondo e con l’andare del tempo, la situazione appare sempre più ingarbugliata. Uno studio appena pubblicato su Cell Metabolism da un gruppo di ricercatori dell’Università di Cambridge (Gran Bretagna) e di altri istituti di ricerca inglesi aggiunge un importante tassello di conoscenza all’argomento e fornisce una possibile spiegazione del perché alcune neoplasie, come quella del pancreas, non rispondono all’immunoterapia, l’indiscussa nuova frontiera nel trattamento dei tumori.
 
La ricerca appena pubblicata è nata dall’osservazione che mentre la cachessia rappresenta una condizione condivisa da tutte le neoplasie in fase terminale, in alcuni casi, come nel tumore del pancreas, compare in fase molto precoce.
Il fenomeno, secondo quanto riferito dallo studio, sarebbe imputabile ad una citochina prodotta dal tumore (L’interleuchina-6) che di fatto impedirebbe al fegato di utilizzare i suoi depositi energetici, andando così letteralmente ad affamare l’interno organismo. Questo fenomeno provocherebbe un rilascio massimo di ormoni dello stress, che a sua volta andrebbe a corto-circuitare la risposta immunitaria messa in atto dall’organismo contro il tumore, inficiando in questo modo anche la risposta all’immunoterapia.  
“L’immunoterapia potrebbe completamente rivoluzionare il trattamento del cancro nel prossimo futuro – afferma uno degli autori dello studio, Tobias Janowitz, Dipartimento di Oncologia, presso l’Università di Cambridge – ma dobbiamo riuscire a renderla efficace nel maggior numero possibile di neoplasie.  Il nostro studio suggerisce che una terapia di associazione, che preveda la correzione di queste anomalie metaboliche o la possibilità di interferire con la risposta ormonale successiva, potrebbe proteggere il  sistema immunitario del paziente e renderebbe efficace l’immunoterapia in un maggior numero di pazienti”.
 
In modelli murini di cancro del pancreas e del colon, i ricercatori inglesi hanno individuato la causa della cachessia in una sorta di ‘riprogrammazione’ molecolare del fegato, indotta dal tumore stesso. Il risultato è l’alterazione della normale risposta del fegato ad una situazione di deficit calorico. Man mano che il deficit calorico peggiora e che il peso corporeo diminuisce, l’organismo risponde rilasciando in circolo gli ormoni dello stress che a loro volta ‘azzoppano’ la risposta immunitaria dell’organismo contro il tumore e con questa anche la possibilità di rispondere all’immunoterapia.
 
E sottoporre tout court i soggetti affetti da cachessia ad una supplementazione calorica massiccia non funziona affatto. Ma questo studio suggerisce una possibile via d’uscita al problema.
 
I ricercatori inglesi hanno dimostrato su modelli animali di tumore del pancreas e del colon che la riprogrammazione del fegato comincia ben prima della comparsa della cachessia. Le cellule tumorali inducono il rilascio di interleuchina-6 (IL-6), una citochina che normalmente parte della risposta immunitaria. L’IL-6 in questo contesto va invece ad alterare la capacità del fegato di rispondere alla deprivazione calorica, inibendo un fattore di trascrizione, il PPAR-alfa, che a sua volta sopprime la chetogenesi epatica, un processo vitale. “Rapportato all’uomo – spiega Douglas T. Fearon dell’Università di Cambridge – ciò significa che quando un paziente oncologico perde l’appetito e comincia a mangiare sempre meno, il fegato non sarà più in grado di generare energia a sufficienza per compensare questo mancato apporto calorico”.
 
Il motivo per cui i pazienti oncologici spesso rifiutano il cibo, non è tanto la nausea da chemioterapia, quanto il senso di ripienezza e la mancanza di appetito. Secondo i ricercatori inglesi il tumore riprogramma il fegato così che non produca calorie, essenziali ad esempio per garantire il funzionamento di organi vitali come il cervello, e allo stesso tempo peggiora lo stato di cachessia; questo rappresenta uno stress importante al quale l’organismo reagisce producendo grandi quantità di glucocorticoidi (ormoni dello stress) che vanno a corto-circuitare la capacità del sistema immunitario di far fronte al tumore. Un circolo vizioso che purtroppo finisce con la morte del paziente.
 
Questo studio è importante per due motivi. Non solo dimostra perché la supplementazione calorica non funziona nella cachessia neoplastica, ma getta luce sul perché l’immunoterapia non funzioni nel tumore del pancreas e del colon. Attraverso questi meccanismi, l’organismo infatti ‘si convince’ che il tumore non sia un nemico da colpire, bensì un innocuo tessuto di rigenerazione.
 
A questo punto il team di ricercatori ha cominciato ad esplorare delle strategie per interrompere questo circolo vizioso, dimostrando nel topo che una possibile strategia potrebbe essere quella di somministrare contemporaneamente ad un carico calorico per via parenterale, anche degli anticorpi anti IL-6. Questa strategia terapeutica secondo gli autori potrebbe trovare applicazione anche in una serie di altre patologie associate all’IL-6 e caratterizzate da calo ponderale, come la sepsi, l’HIV, la tubercolosi, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, l’artrite reumatoide e lo scompenso cardiaco.
 
Maria Rita Montebelli

09 novembre 2016
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