Congresso di epatologia/4. Simeprevir: una valanga di studi ne confermano l’efficacia in vari contesti clinici

di Maria Rita Montebelli

L’inibitore della proteasi NS3/4A, rimborsabile in Italia dallo scorso febbraio, è stato valutato in una vasta gamma di situazioni, che vanno dalla fibrosi di grave lieve alla cirrosi e al trapianto di fegato. Tanti gli studi presentati a Vienna e tutti con ottimi risultati: i tassi di risposta virologica sostenuta risultano in media superiori al 90%, dopo 12 settimane di trattamento.

26 APR - Già il nome faceva ben sperare. Ma i risultati degli studi di fase 3,  OPTIMIST 1 e 2 sono andati oltre le aspettative. Presentati come late breaking  al congresso dell’EASL in corso a Vienna, i due trial hanno presentato tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) a 12 settimane pari rispettivamente al 97% e all’84%. Ma in alcuni sottogruppi, in entrambi i trial, si sono raggiunti tassi di SVR del 100%.
 
Gli studi hanno valutato il simeprevir, ultimo arrivato sul mercato dei nuovi farmaci anti-epatite C (ha appena due mesi di vita sul mercato italiano), nell’ambito di un regime di associazione di terapie tutte orali, in un’ampia gamma di pazienti con infezione da HCV .
 
Gli Optimist sono i primi trial di fase 3, condotti con il simeprevir associato al sofosbuvir (SMV/SOF) in pazienti con infezione cronica da HCV, genotipo 1b, sia con, che senza cirrosi.
E i risultati confermano l’efficacia del simeprevir in associazione a sofosbuvir in regimi di associazione orali, ribavirina-free, nei pazienti con infezione da HCV, in una vasta gamma di situazioni.  
OPTIMIST-1. E’ uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha valutato efficacia e safety dell’associazione SMV/SOF su oltre 300 pazienti con infezione cronica da HCV, genotipo 1, senza cirrosi, sia naive, che già esposti al trattamento. Endpoint primario era una risposta virologica sostenuta a 12 settimane (SVR12) dopo un trattamento di 12 o di 8 settimane con SMV/SOF, maggiore rispetto ad un controllo ‘storico’ (pazienti in precedenza trattati con regimi terapeutici approvati contenenti un DAA (direct-acting antiviral agent),  peginterferon  e ribavirina). Il 97% dei pazienti trattati con SMV/SOF per 12 settimane (cioè 150 pazienti su 155), ha raggiunto una SVR12, un dato superiore a quello dell’87% raggiunto dal gruppo di controllo ‘storico’.
I pazienti con genotipo IL28B CC hanno raggiunto addirittura tassi di SVR12 pari al 100% (43 pazienti su 43), come anche quelli portatori del polimorfismo NS5A e NS3 Q80K (9 su 9).
 
Nei pazienti sottoposti a trattamento per 8 settimane, sono stati osservati tassi di SVR12 pari all’83%, sostanzialmente analoghi cioè a quelli del controllo ‘storico’. Tuttavia sono stati osservati elevati tassi di SVR12  in alcuni altri sottogruppi, quali i soggetti che di base presentavano un livello di HCV RNA inferiore a 4 milioni IU/ml (96%), nel genotipo IL28B CC (93%), nei soggetti con genotipo 1b (92%) e in quelli senza polimorfismi NS5A e Q80K (89%).
 
“Si tratta di un risultato molto importante – sottolinea il professor Giovanni Battista Gaeta, ordinario di Malattie Infettive presso la Seconda Università degli Studi di Napoli – poiché il genotipo 1A può presentare una mutazione naturale, la Q80K, che ostacola la risposta al simeprevir, ma evidentemente non all’associazione simepreviri/sofosbuvir. Questo rende dunque inutile andare a ricercare in laboratori specializzati la presenza o meno di questa mutazione, prima di decidere se somministrare o no il simeprevir, perché in associazione al sofosbuvir la risposta si ottiene, anche nei portatori di questa mutazione”.
OPTIMIST 2. E’ un trial di fase 3, in aperto con l’obiettivo di studiare efficacia e safety dell’associazione SMV/SOF nei pazienti con infezione cronica da HCV, genotipo 1, con cirrosi , sia naive che già esposti al trattamento. Endpoint primario era la dimostrazione della superiorità in termini di SVR12 dopo 12 settimane di trattamento con SMV/SOF, rispetto ad un controllo ‘storico’.
Il tasso di SVR12 è risultato pari all’84% (un dato ben superiore al 70% registrato nel controllo ‘storico’). Tassi di SVR12 maggiori sono stati evidenziati nei soggetti con polimorfismo NS5A basale, con o senza polimorfismo NS3 Q80K (100%), nei soggetti con albuminemia uguale o superiore a 4 g/dl (94%) e nei pazienti naive al trattamento (88%).
Gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono stati fatigue, cefalea e nausea.
“I risultati presentati all’EASL – commenta il professor Gaeta– confermano l’elevata efficacia della terapia antivirale ad azione diretta (DAA) con simeprevir e sofosbuvir, in una gamma di pazienti con epatite C, sia naive, che precedentemente trattati, sia con, che senza cirrosi. Questi dati confermano ulteriormente il ruolo di simeprevir nel panorama delle terapie contro l’epatite C, dimostrando come questo farmaco rappresenti un’importante opzione terapeutica in pazienti dal profilo diverso. Questo dato è di grande interesse per la pratica clinica, che comprende una variegata popolazione di pazienti, che richiede una terapia efficace in diverse condizioni cliniche. Il dato da sottolineare è inoltre che dopo aver abbandonato i regimi a base di interferon, questi studi potrebbero rappresentare il preludio all’abbandono della ribavirina; il solo impiego dell’associazione SMV/SOF ha consentito infatti di ottenere in un’ampia gamma di situazioni cliniche una SVR12 del 90%”.
 
Sul fronte opposto rispetto alla cirrosi, nella scala di gravità del continuum di malattia epatica da HCV, si collocano i pazienti con fibrosi epatica lieve, che al momento, almeno nel nostro Paese, non hanno accesso al trattamenti interferon-free.
 
“I risultati di alcuni studi presentati al congresso dell’EASL – commenta la professoressa Gloria Taliani, ordinario di Malattie Infettive presso l’Università ‘La Sapienza’ di Roma – hanno messo in luce la superiorità dei benefici clinici derivanti dalla triplice associazione di simeprevir, associato a interferon e ribavirina, rispetto alla terapia standard,nei pazienti con fibrosi epatica lieve. L’impiego di simeprevir in associazione a peginterferon e ribavirina può infatti ridurre in modo significativo la durata del trattamento e ottenere ugualmente percentuali di risposta non immaginabili fino a pochi mesi fa con il trattamento standard e superiori a questo di ben il 30-50%”.
 
Tre pazienti su 4 di quelli portatori di fibrosi lieve (F0-F2) potrebbero inoltre essere eleggibili al ciclo ‘abbreviato’ di terapia, consistente nelle 12 settimane di triplice terapia (simeprevir in associazione a peginterferon e ribavirina), non seguite da altre 12 settimane di peginterferon-ribavirina. “Ed è possibile che in alcune altre sottocategorie, si possa restringere ulteriormente la durata del trattamento  afferma la professoressa Taliani – portandolo addirittura ad appena 8 settimane”.
 
Nei pazienti con un grado di fibrosi ancora inferiore (F0-F1), la SVR12 è addirittura del 90%. “Il nostro obiettivo – conclude la professoressa Taliani – è di arrivare ad offrire a tutti i pazienti dei regimi terapeutici interferon-free. Ma anche le 12 settimane (o addirittura le 8 in alcune sottocategorie), all’interno di questi regimi di associazione con simeprevir, rappresentano comunque un’opzione terapeutica non da poco. Basti pensare che in passato i pazienti arrivavano a fare anche 72 settimane di terapia con interferone per riuscire ad ottenere una risposta virologica sostenuta”.
 
Un’altra serie di studi sul simeprevir, presentati all’EASL lo hanno valutato come opzione terapeutica nei soggetti trapiantati di fegato con infezione cronica da HCV. “Il paziente che arriva al trapianto di fegato – afferma il professor Pierluigi Toniutto, responsabile della Sezione di Epatologia e Trapianto di Fegato dell’Azienda Ospedaliero Universitaria di Udine – è in cima alla scala di priorità/severità.
 
In Italia si fanno circa 1000 trapianti di fegato ogni anno; di questi, 400 sono legati all’infezione da HCV che ha dunque un impatto enorme nel mondo trapiantologico. Ci sono delle peculiarità ben precise nell’evoluzione della malattia da HCV dopo trapianto; tutti coloro che vengono trapiantati con il virus che replica, hanno una recidiva di infezione nel fegato trapiantato. A distanza di 5 anni, il 30% dei pazienti trapiantati (cioè un paziente su 3) ridiventa cirrotico”.
 
La storia naturale dell’infezione da HCV, nei pazienti trapiantati subisce una notevole accelerazione e, dopo reinfezione del fegato trapiantato, si può arrivare alla cirrosi dopo appena un anno, con tutte le conseguenze a questo legate. “Per questi motivi – sottolinea Toniutto – è necessario utilizzare una regime terapeutico molto efficace nei trapiantati con infezione da HCV e l’unica speranza in questo senso viene dai regimi interferon-free. Una prima rivoluzione c’era già stata con l’adozione dell’associazione sofosbuvir –ribavirina. Oggi assistiamo ad una seconda rivoluzione, che viene dal regime di associazione simeprevir-sofosbuvir –daclatasvir. Questi due regimi danno infatti risultati sovrapponibili in termini di risposta terapeutica, ma la triplice associazione con il simeprevir, consente di far a meno della ribavirina e dunque di tutti i suoi effetti indesiderati, primo tra tutto la grave anemia. Questa nuova associazione ha prodotto dei tassi preliminari di guarigione del 90%, praticamente sovrapponibili a quelli del contesto pre-trapianto”.
 
 “Molto importante – prosegue il professor Toniutto – è anche il fatto che questa triplice associazione risulta ben tollerata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, condizione molto frequente nel post-trapianto. Dati estrapolati da contesti real life nei pazienti trapiantati portano inoltre a concludere che l’associazione sofosbuvir-simeprevir, senza ribavirina sia l’unica nel post trapianto a poter essere effettuata per sole 12 settimane (anziché 24); i tassi di risposta virologica sono superiori all’85-90%. La ribavirina nel trapiantato dà molti problemi e raramente la si riesce ad utilizzare a dosaggio pieno. Per questo, avere a disposizione una combinazione riba-free così efficace rappresenta una vera innovazione in questi pazienti”
 
Al congresso EASL sono stati presentati infine anche i risultati dello studio Saturn, sull’associazione simeprevir – daclatasvir – ribavirina, in trattamento protratto per 24 settimane nei trapiantati. La terapia di immunosoppressione preferibile da associare a questo regime è il tacrolimus, poiché la ciclosporina può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. Per l’Europa questo non rappresenta tuttavia un problema poiché la ciclosporina è raramente impiegata.
SATURN. Simeprevir e daclatasvir sono due farmaci approvati per il trattamento dell’infezione da HCV in un contesto al di fuori del trapianto di fegato. Il primo è un inibitore della proteasi NS3/4A, l’altro un inibitore del complesso di replicazione NS5A. L’associazione di queste due molecole con la ribavirina è stata già studiata nei pazienti naive al trattamento e in quelli che non avevano risposto a precedenti trattamenti (studio LEAGUE-1).
 
SATURN è uno studio di fase 2 in aperto ancora in corso di svolgimento, che sta valutando la triplice associazione simeprevir – daclatasvir –ribavirina nei pazienti con infezione recidiva da HCV genotipo 1b, dopo trapianto di fegato. Al congresso dell’EASL sono stati presentati i risultati ad interim sulla tollerabilità e sulla risposta virologica di questa associazione. Lo studio ha arruolato pazienti trapiantati di fegato, in terapia immunosoppressiva (ciclosporina o tacrolimus), naive o già esposti a precedenti trattamenti (recidivati, con risposta nulla o parziale a peginterferon-ribavirina). Veniva loro somministrata la triplice associazione di simeprevir (150 mg/die) – daclatasvir (60 mg) e ribavirina (1-1,2 g/die) per 24 settimane.
 
Nell’analisi ad interim, oltre il 90% dei pazienti ha raggiunto livelli di HCV RNA inferiori a 25 UI/ml. Il trattamento è risultato generalmente ben tollerato ed ha portato ad una significativa risposta in trattamento nei soggetti post-trapiantati in terapia immunosoppressiva. Questo suggerisce che la triplice associazione simeprevir – daclatasvir –ribavirina rappresenta una potenziale opzione terapeutica nella popolazione dei trapiantati di fegato con infezione da HCV.
 
Il simeprevir è un inibitore della proteasi NS3/4A, sviluppato da Janssen e prodotto nello stabilimento di Latina.
 
Maria Rita Montebelli

26 aprile 2015
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