Glioblastoma: studio italiano mostra un vantaggio di sopravvivenza con regorafenib nelle recidive

REGOMA, uno studio di fase 2, coordinato dall’Istituto Oncologico Veneto (IOV) e condotto presso dieci centri italiani, ha dimostrato un vantaggio significativo di sopravvivenza nei pazienti con glioblastoma recidivato, trattati con regorafenib. Un dato incoraggiante che andrà adesso confermato da uno studio di fase 3, prima di poter proporre il regorafenib come nuovo potenziale trattamento per questa tipologia di pazienti.

di Maria Rita Montebelli
27 DIC - Il glioblastoma è il più comune tumore maligno primitivo del cervello negli adulti e il suo trattamento standard prevede la resezione chirurgica seguita da chemioradioterapia concomitante e da chemio adiuvante con temozolomide. Nonostante il trattamento tuttavia, l’aspettativa di vita di questi pazienti è in genere inferiore ai 24 mesi e le recidive inevitabili.
Alla recidiva inoltre non ci sono trattamenti ben definiti (la loro efficacia è comunque scarsa) e la scelta è in genere tra un regime a base di nitrosurea e lomustina (agente alchilante sintetico)
 
Un tumore molto vascolarizzato
Dato che questa forma tumorale è tra le più vascolarizzate in assoluto e presenta un’importante espressione di VEGF e altre citochine proangiogeniche, in grado di stimolare la proliferazione delle cellule endoteliali, negli Usa (ma non in Europa) è stato approvato per il trattamento delle recidive il bevacizumab (un anticorpo che blocca il legame del VEGF-A al recettore VEGFR). Questo farmaco infatti ha mostrato un vantaggio di sopravvivenza libera da malattia (PFS) rispetto ai trattamenti a base di nitrosurea. Il bevacizumab tuttavia, da solo o associato a chemioterapia non è risultato in grado di prolungare la sopravvivenza nel glioblastoma, né in prima, né in seconda linea. In modo analogo, bevacizumab non ha aumentato la sopravvivenza (OS), quando aggiunto a radioterapia e temozolomide in prima linea.  
Si è ipotizzato dunque che un meccanismo di resistenza del glioblastoma a bevacizumab potesse essere lo sviluppo di angiogenesi BVEGF-A indipendente attraverso l’attivazione di recettori angiogenici indipendenti, compresi alcuni target di regorafenib.
 
Regorafenib
Il regorafenib è un farmaco orale che agisce inibendo diverse chinasi coinvolte nell’angiogenesi tumorale (VEGFR1-3 e TIE2), nell’oncogenesi (geni KIT, RET, RAF1 e BRAF), nella regolazione del microambiente tumorale (recettore del fattore di crescita piastrinica-PDGFR e recettore del fattore di crescita dei fibroblasti - FGFR) e dell’immunità tumorale (recettore del colony stimulating factor 1).
Il farmaco è approvato da Fda e Ema come monoterapia per il trattamento del cancro del colon metastatico, dei tumori stromali gastrointestinali e del carcinoma epatocellulare.
 
Lo studio REGOMA
Sulla base di una serie di risultati promettenti, scaturiti dagli studi preclinici, è stato dunque disegnato il REGOMA, uno studio di fase 2 randomizzato, in aperto, multicentrico (è stato effettuato presso 10 centri in Italia e coordinato dall’Istituto Oncologico Veneto - IOV ) che ha coinvolto 119 pazienti con glioblastoma in progressione dopo intervento chirurgico, radioterapia e chemioradioterapia con temozolomide. I pazienti arruolati sono stati assegnati a ricevere in maniera randomizzata regorafenib 160 mg/die per le prime 3 settimane di ogni ciclo di 4 settimane o lomustina 110 mg/m2 una volta ogni 6 settimane fino a progressione, morte, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.
 
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intention-to-treat.
Il follow up mediano è stato di 15,4 mesi. Alla data di cutoff dell’analisi, risultavano deceduti 99 pazienti su 119, il 71% di quelli assegnati al gruppo regorafenib contro il 95% di quelli del gruppo lomustina. La sopravvivenza globale del gruppo regorafenib è risultata significativamente superiore a quella del gruppo lomustina (rispettivamente 7,4 mesi contro 5,6 mesi). Effetti indesiderati di grado 3-4 si sono verificati nel 56% dei soggetti trattati con regorafenib (reazioni cutanee mani-piedi, aumento di lipasi e di bilirubina), contro il 40% di quelli assegnati a lomustina (riduzione della conta piastrinica, linfocitaria e neutropenia).
 
Gli autori concludono che il REGOMA ha mostrato un incoraggiante beneficio sulla sopravvivenza globale nel glioblastoma recidivato; il regorafenib potrebbe dunque candidarsi come nuovo potenziale trattamento in questa categoria di pazienti e merita di essere investigato in uno studio di fase 3.
Lo studio REGOMA è pubblicato su Lancet Oncology.
 
Maria Rita Montebelli

27 dicembre 2018
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