Doppia anti-aggregazione a vita nei diabetici sottoposti ad angioplastica coronarica?

di Maria Rita Montebelli

I pazienti coronaropatici con coronaropatia stabile e diabete, pur non avendo avuto un precedente infarto un ictus, rappresentano una categoria ad elevato rischio di eventi cardiovascolari. L’antiaggregante ticagrelor, aggiunto all’aspirina nei soggetti con diabete, in precedenza sottoposti a rivascolarizzazione coronarica riduce del 15% la comparsa di nuovi eventi ischemici. Questo il risultato dello studio THEMIS-PCI presentato all’immensa platea del congresso congiunto della società europea di cardiologia e del mondiale di cardiologia, in corso in questi giorni a Parigi. Lo studio è stato pubblicato in contemporanea sul NEJM (THEMIS) e su Lancet (THEMIS-PCI).

03 SET - Al congresso congiunto della Società Europea di Cardiologia e del mondiale di cardiologia, quest’anno il fuoco dell’attenzione e le buone notizie sono tutte per le persone con diabete, una categoria ad elevato rischio di eventi cardiovascolari (infarti e ictus). I soggetti con diabete rappresentano il 25-35% di quanti vanno incontro ad un’angioplastica coronarica (PCI). Dopo l’intervento di rivascolarizzazione viene somministrata una terapia antiaggregante per un numero limitato di mesi, poi in genere si prosegue con un solo antiaggregante (spesso l’aspirina). Ma è il modo migliore di procedere nei coronaropatici con diabete?
 
Lo studio randomizzato di fase III THEMIS (The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study) e una sua analisi prespecificata (THEMIS-PCI) presentati al congresso dell’ESC/WCC e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine (THEMIS) e su Lancet (THEMIS-PCI) hanno prodotto dei risultati potenzialmente game-changing per i soggetti con coronaropatia stabile e diabete, in particolare per quelli sottoposti in precedenza ad angioplastica.
Il ticagrelor, un antiaggregante piastrinico della categoria degli inibitori del recettore piastrinico P2Y₁₂, si è dimostrato in passato in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari se somministrato in aggiunta all’aspirina nelle sindromi coronariche acute e nei pazienti con storia di infarto del miocardio. Lo studio THEMIS è andato a indagare se i pazienti di età superiore ai 50 anni con diabete e coronaropatia stabile, senza storia di pregresso infarto o ictus, potessero trarre beneficio, in termini di riduzione del rischio di eventi trombotici, dalla terapia anti-aggregante con ticagrelor in aggiunta all’aspirina a basso dosaggio.
 
In totale, lo studio ha arruolato 19.220 pazienti con diabete e coronaropatia stabile (intesa come storia di PCI o di by-pass o portatori di stenosi angiografica uguale o superiore al 50% in almeno una coronaria) presso 1.315 centri in 42 nazioni in Nord e Sud America, Asia, Africa, Australia ed Europa. Il 58% di questi (11.154 pazienti) sono stati sottoposti a PCI e sono stati  dunque inclusi nello studio THEMIS-PCI, un’analisi pre-specificata dello studio THEMIS. I pazienti sono stati randomizzati a ticagrelor (all’inizio 90 mg due volte al giorno, poi 60 mg due volte al giorno) o placebo in aggiunta all’aspirina (70-150 mg/die); il follow up ha avuto una durata di circa 40 mesi.
L’endpoint primario di efficacia era un composito di morte per cause cardiovascolari, infarto o ictus. Il principale endpoint di safety era il sanguinamento maggiore TIMI (Thrombolisis in Myocardial Infarction).
Il THEMIS è al momento il più grande studio mai realizzato su una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2.
A beneficiare maggiormente dalla doppia anti-aggregazione con ticagrelor e aspirina sono stati i pazienti con coronaropatia stabile e diabete sottoposti in passato (entro i 10 anni precedenti) ad angioplastica coronarica (PCI) in elezione. Questa categoria rappresenta il 58% di tutti i pazienti del THEMIS ed è stata oggetto di un’analisi prespecificata nello studio THEMIS-PCI, pubblicato sul Lancet.
 
“La nostra ipotesi – afferma il primo autore dello studio Philippe Gabriel Steg dell’Hopital Bichat di Parigi (Francia) – era che efficacia, safety e beneficio clinico netto del ticagrelor potessero differire nel sottogruppo di pazienti in precedenza sottoposti ad angioplastica, già esposti in passato a doppia anti-aggregazione con aspirina e un inibitore del recettore P2Y₁₂ (ticagrelor, prasugrel o clopidogrel).”
 
I risultati dimostrano che il ticagrelor aggiunto all’aspirina riduce la mortalità cardiovascolare, il rischio di infarto e di ictus (del 10% nel THEMIS e del 15% nei pazienti sottoposti in precedenza a PCI, cioè nel THEMIS-PCI), ma raddoppia il rischio di sanguinamento maggiore (2,2% contro l’1% del gruppo di controllo). Il beneficio clinico netto, tra la Scilla degli eventi cardiovascolari e il Cariddi del sanguinamento appare comunque in favore del ticagrelor, nei pazienti in precedenza sottoposti a PCI.
 
“Il trattamento combinato con ticagrelor e aspirina – commenta il professor Steg – aumenta anche il rischio di episodi di sanguinamento maggiore, ma emerge comunque un beneficio clinico netto con la doppia terapia antiaggregante. Questi risultati suggeriscono che è possibile prendere in considerazione una terapia a lungo termine con ticagrelor in aggiunta all’aspirina nei pazienti con diabete, già sottoposti a PCI, che abbiano ben tollerato la terapia antiaggregante e siano ad alto rischio ischemico e a basso rischio di sanguinamento. Si tratta di una nuova opzione terapeutica per una popolazione di pazienti vasta e facile da identificare”.
 
“Il THEMIS – commenta il primo autore del THEMIS-PCI Deepak L. Bhatt, Brigham and Women’s Hospital e Harvard Medical School, Boston (Usa)-  ha dimostrato per la prima volta che la doppia terapia antiaggregante con ticagrelor e aspirina, somministrata a lungo termine, produce benefici significativi nei pazienti con coronaropatia stabile e diabete che siano stati in precedenza sottoposti a PCI. E’ dunque ragionevole considerare questo approccio terapeutico nei pazienti a basso rischio di sanguinamento, ad elevato rischio trombotico e che abbiano ben tollerato in passato la doppia terapia antiaggregante”.
 
Lo studio THEMIS è l’ultimo del programma di ricerca PARTHENON che ha valutato l’efficacia del ticagrelor in 5 trial clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in vari contesti di patologia cardiovascolare, su un totale di 80 mila nell’arco di 12 anni.
Nei pazienti ricoverati per infarto o ictus, è emerso un vantaggio significativo del ticagrelor rispetto al clopidrogrel, in aggiunta all’aspirina nei soggetti con angina instabile o infarto del miocardio (studio registrativo PLATO); ma non del ticagrelor in monoterapia rispetto all’aspirina nei soggetti con ictus o attacco ischemico transitorio (SOCRATES). Nessun beneficio per il ticagrelor in monoterapia rispetto al clopidogrel in monoterapia nei pazienti con arteriopatia periferica sintomatica (EUCLID). Un significativo beneficio del ticagrelor rispetto al placebo è emerso nel contesto della prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari in una popolazione ad alto rischio con storia recente di infarto del miocardio (meno di 3 anni prima), in terapia con aspirina;  tuttavia lo studio ha registrato anche un aumento di episodi di sanguinamento maggiore TIMI; a conti fatti insomma, i benefici pareggiavano i rischi (PEGASUS-TIMI 54).
 
L’incredibile sforzo rappresentato dal programma PARTHENON “ha consentito di imparare molto su terapia anti-aggregante e aterotrombosi – ammette Eric R. Bates (divisione di Medicina Cardiovascolare, dipartimento di medicina interna, University of Michigan, Ann Arbor, Usa) su un editoriale di commento pubblicato sul NEJM – Questi studi hanno dimostrato che il ticagrelor è superiore al clopidogrel nei pazienti con sindrome coronarica acuta; ma i benefici del ticagrelor nel ridurre gli eventi cerebro-vascolari o nelle arteriopatie periferiche, come anche nel trattamento a lungo termine nei soggetti con infarto o con diabete di tipo 2 e coronaropatia nota, non superano i rischi di sanguinamento e generano un aumento della spesa. Potrebbe essere però possibile – afferma l’editorialista – individuare dei singoli pazienti ad elevato rischio di eventi trombotici e a ridotto rischio di sanguinamento, nei quali la doppia antiaggregazione con ticagrelor a lungo termine può essere indicata”.
 
Maria Rita Montebelli

03 settembre 2019
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