Oncologia: in arrivo una rivoluzione nel trattamento dei tumori indotti da mutazioni KRAS

di Maria Rita Montebelli

Le temibili mutazioni della proteina KRAS, alla base dello sviluppo di un tumore su quattro, potrebbero avere i giorni contati. Questo importantissimo drive della crescita tumorale (comune soprattutto nei tumori di pancreas, colon retto, polmone) considerato finora un obiettivo ‘impossibile’ della terapia farmacologica, ha finalmente mostrato il suo fianco debole. Il suo tallone d’Achille è la proteina Cnksr 1 che funge da impalcatura molecolare per la sua attivazione. E i ricercatori della Sanford Burnham Prebys annunciano su Cancer Research di aver messo a punto un candidato farmaco contro questo target.

14 MAG - Sebbene la sua scoperta risalga ad oltre 60 anni fa, la proteina KRAS, nelle sue forme mutate, resta uno degli obiettivi più elusivi nella lotta ai tumori, al punto da farla considerare ‘undruggable’, cioè impossibile da colpire con una terapia, da renderla un target farmacologico. Ma la scienza non si può arrendere, anche perché le famigerate mutazioni KRAS sono tanto comuni, quanto mortali tra i tumori.
 
Fatte queste premesse, non sorprende che la comunità scientifica abbia accolto con grande entusiasmo la scoperta che l’agente PHT-7.3 sia in grado di rimpicciolire i tumori indotti da KRAS nel topo. Questa sostanza però, anziché colpire direttamente la KRAS mutata, ha come target la sua proteina ‘partner’ (il cosiddetto Cnksr1, connector enhancer of kinase suppressor of Ras 1) che gli fornisce una sorta di impalcatura alla quale attaccarsi. Lo studio, siglato da Garth Powis direttore della Sanford Burnham Prebys e co-fondatore scientifico di PHusis Therapeutics è pubblicato sulla prestigiosa rivista Cancer Research.  
“La ricerca negli ultimi anni è riuscita a mettere a punto una serie di terapie personalizzate per altre mutazioni che fanno da drive alla crescita tumorale, quali l’EGFR e BRAF. Non così per KRAS purtroppo. Il nostro studio – afferma Powis - ha individuato un composto promettente che ha la potenzialità di diventare quel trattamento tanto agognato per i tumori indotti da KRAS mutato; questo rappresenterebbe un enorme passo in avanti per i milioni di persone che in tutto il mondo stanno lottando contro questi tumori mortali”.
 
KRAS è una proteina chiave per la regolazione della crescita cellulare; alcune mutazioni sono in grado di ‘bloccarla’ nella conformazione ‘on’ che porta alla crescita cellulare incontrollata, caratteristica dei tumori. Nell’uomo questa mutazione si ritrova in un tumore su 4, nel 90% dei tumori del pancreas, nel 35-45% dei tumori del colon retto e nel 25% circa di quelli del polmone. “Questo segnale di crescita fuori controllo – prosegue Powis – spinge la crescita tumorale ed è molto insidioso in quanto riesce a sopraffare anche quelle terapie mirate che, in assenza di questa mutazione, sarebbero in grado di tenere a bada il tumore”.
 
La KRAS mutata ‘galleggia’ nella membrana cellulare e per attivarsi deve attaccarsi ad una sorta di impalcatura, rappresentata appunto dalla proteina Cnksr 1. Dopo aver dimostrato che l’inibizione di Cnksr 1 arresta la crescita delle cellule tumorali del polmone e del colon retto, i ricercatori americani hanno effettuato un modeling molecolare e delle modificazioni strutturali che hanno portato ad individuare il PHT-7.3. Questa piccola molecola ha costituito la base per lo sviluppo di un candidato farmaco; messa alla prova,  si è dimostrata in grado di ridurre il volume dei tumori indotti da KRAS in un modello murino di carcinoma polmonare non a piccole cellule. Di grande importanza anche il fatto che questa piccola molecola non influenzi il funzionamento della KRAS normale e questo fa sperare che il profilo dei suoi  effetti collaterali possa essere contenuto.
 
Il PTH-7.3 è al momento in fase di perfezionamento e di sviluppo preclinico, prima di poter essere testato nell’abito di trial sull’uomo.
 
Maria Rita Montebelli

14 maggio 2019
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