PAD4, la proteina che ‘accende’ l’infiammazione e si nasconde nei tumori

di Maria Rita Montebelli

Uno studio dell’Università di Oxford, getta nuova luce sul ruolo di PAD4, un enzima situato nel nucleo che modifica la struttura degli istoni, gli ‘scaffali’ del DNA, e interferisce così con la trascrizione del codice genetico. Questo processo è alla base di malattie infiammatorie quali l’artrite reumatoide, ma anche della fase precoce di alcuni tumori

07 FEB - I legami tra infiammazione e cancro si fanno sempre più stretti e acquisiscono di giorno in giorno una loro logica precisa.
Questa volta a dare un importante contributo all’argomento, dalle pagine di Science Advances, sono i ricercatori dell’Università di Oxford che, studiando la Peptidil Arginina Deiminasi- (PAD4), una enzima nucleare noto per il suo ruolo nello sviluppo di malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide, ma anche comunemente rintracciata nelle patologie oncologiche, hanno scoperto qual è il suo ruolo nella patogenesi dei tumori.
 
Gli istoni sono una sorta di ‘scaffale’ del DNA ed elementi essenziali della cromatina; qualunque alterazione della loro struttura ne va ad influenzare l’interazione col DNA, con conseguenza varie, tra le quali quella della trascrizione dei geni. Gli istoni possono andare incontro a varie alterazioni post-traslazionali, quali fosforilazione, metilazione e citrullinazione (o deiminazione). Quest’ultima rappresenta la conversione idrolitica da peptidil-arginina a peptidil-citrullina ed è catalizzata dagli enzimi appartenenti alla famiglia PAD.  
“Man mano che la comprensione dei meccanismi alla base dell’infiammazione aumenta – afferma il professor Nick La Thangue del dipartimento di Oncologia dell’Università di Oxford – cresce l’interesse degli enzimi della famiglia PAD come possibili target di trattamento. La presenza di PAD4 nel cancro è nota da tempo , ma quale sia il suo ruolo in questo contesto non è noto. Insomma è come vedere continuamente qualcuno sul luogo del crimine, senza riuscire a dimostrarne il coinvolgimento”.
 
Ed è dunque sul ruolo di PAD4 nei tumori, che i ricercatori di Oxford hanno appuntato la loro attenzione.
Per prima cosa gli studiosi inglesi hanno scoperto che PAD4 è attratta da un’altra proteina, E2F-1 che regola diverse attività cellulari e gioca sicuramente un ruolo nella proliferazione del cancro. PAD4 contrae stretti rapporti anche con una seconda proteina, la BRD4; l’alleanza PAD4-BRD4 fa scattare l’interruttore che trasforma E2F-1 da proteina promuovente la proliferazione, a proteina promuovente l’infiammazione.
 
In particolare PAD4 determina la ‘citrullinazione’ di E2F-1, trasformando i residui di arginina in citrullina. La E2F-1 citrullinata si lega alla BRD4 e il complesso delle due proteine a sua volta induce l’espressione di geni infiammatori, aumentando in questo modo l’entità dell’infiammazione.
 
Dopo aver chiarito il ruolo di PAD4 e di BRD4 i ricercatori inglesi sono andati a vedere cosa succede, inibendo queste due proteine. Utilizzando un modello di topo con artrite reumatoide, hanno somministrato all’animale due trattamenti in grado di inibire PAD4 e BRD4.
 
“La soppressione di una delle due proteine – spiega La Thangue – riduce i sintomi dell’artrite; ma sopprimendo entrambe si ottiene un risultato molto più importante”.  Questo conferma il ruolo sia di PAD4 che di BRD4 nel far scattare E2F-1 in ‘modalità infiammazione’.
“L’infiammazione – conclude La Thangue – gioca un ruolo importante in diversi tumori. Il cancro del colon, ad esempio, presenta una prima fase infiammatoria; la comprensione dei meccanismi biologici alla base di questi tumori, ci aiuterà a trovare trattamenti più efficaci”.
 
Maria Rita Montebelli

07 febbraio 2016
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