Farmaci. Come governare e sostenere l’innovazione con il paziente al centro. Una sfida attuale per una realtà futura

di Mario Melazzini

Aifa ha rivolto l’attenzione all’innovazione con un’attività di confronto e interazione con i soggetti impegnati nello sviluppo di nuove metodologie e tecnologie applicate ai prodotti farmaceutici, come le terapie avanzate e le nanotecnologie. L’innovazione tecnologica rappresenta una sfida avvincente per il sistema e per gli enti regolatori e parallelamente per i ricercatori e per le aziende

19 GIU - Sia in Europa che negli Stati Uniti negli ultimi anni sono stati adottati programmi regolatori prioritari e percorsi accelerati per l’approvazione di prodotti innovativi con il duplice scopo di rendere i farmaci rapidamente disponibili al paziente e al contempo valorizzare gli investimenti in ricerca e sviluppo, specie in quel campo promettente che è la medicina personalizzata.

Accesso accelerato e riconoscimento dell'innovazione farmaceutica sono quindi due facce della stessa medaglia. Perché questo duplice obiettivo possa essere conseguito, occorre sia coniugato con la sostenibilità per i sistemi sanitari.

Tuttavia, le aziende che conducono con successo il percorso autorizzativo di una molecola innovativa tendono a richiedere prezzi a volte insostenibili per i budget  sanitari, giustificandoli con la necessità di ammortizzare gli investimenti in ricerca e sviluppo di prodotti innovativi, gravati spesso da un elevato rischio di fallimenti. 

In un simile scenario, si spiega l'esigenza delle Agenzie regolatorie di riconoscere ciò che è davvero innovativo, per destinare le opportune risorse all’acquisto di prodotti che siano in grado di offrire vantaggi significativi in termini di valore terapeutico aggiunto, efficacia e sicurezza rispetto ai medicinali esistenti, tenendo quindi in debita considerazione la potenzialità della nuova molecola di andare incontro a bisogni di salute non ancora soddisfatti. 
Negli Stati Uniti i percorsi previsti per accelerare la disponibilità di alcuni farmaci vanno dal programma di accesso ai farmaci sperimentali, istituito dall’Fda nel 1987, al fast-track per promuovere l'innovatività di un medicinale dopo gli studi di fase 2, al programma di revisione prioritaria, fino alla designazione di “terapia innovativa”, lanciata dal Congresso nel 2001.

Quest’ultimo strumento aveva lo scopo di rendere più celere la valutazione e l'approvazione da parte dell’Fda dei farmaci destinati alla cura di malattie gravi e potenzialmente letali, in grado di fornire un miglioramento sostanziale rispetto ai trattamenti esistenti. Tuttavia, come emerge nell’editoriale “The FDA Breakthrough-Drug Designation—Four Years of Experience”, di J. Darrow e colleghi, pubblicato il 12 aprile sul New England Journal of Medicine, non sempre questo programma ha portato all’approvazione di farmaci dal significativo impatto clinico per i pazienti.  In particolare, gli autori dell’editoriale sottolineano le criticità legate alla definizione di “terapia esistente” e al concetto di “miglioramento sostanziale”.
Negli USA, la designazione di innovatività precede l’autorizzazione e viene poi confermata e ufficializzata dall’FDA al momento dell’approvazione del farmaco.

L'Agenzia Europea dei Medicinali (Ema) ha lanciato nel 2016 lo schema PRIME (PRIority MEdicines) per rafforzare il sostegno allo sviluppo di farmaci che hanno potenzialità di rispondere a bisogni terapeutici insoddisfatti e consentirne, in definitiva, un’approvazione con procedura accelerata quando le condizioni previste dalla normativa siano rispettate. Il piano si applica ai farmaci considerati prioritari nellʼUnione Europea (Ue), cioè quelli che possono fornire un grande vantaggio terapeutico rispetto alle terapie esistenti o essere di beneficio ai pazienti privi di opzioni di trattamento. Altri strumenti regolatori per l’acceso precoce nell’Ue, sono l’autorizzazione all'immissione in commercio condizionata (quando il beneficio dell’immediata disponibilità del farmaco per i pazienti supera i rischi derivanti dalla mancanza di dati completi, normalmente richiesti per le autorizzazioni standard) e l’autorizzazione in circostanze eccezionali (rispettivamente sulla base di comma 7 e 8 dell’articolo 14 del Regolamento CE 726/2004).

Nel contesto europeo, Ema e Aifa agiscono di concerto. Mentre infatti gli strumenti di sostegno regolatorio riguardano la fase di sviluppo e l’iter di approvazione, a livello nazionale Aifa prevede dei percorsi accelerati per la negoziazione del prezzo e del rimborso di farmaci innovativi. Un primo livello riguarda i farmaci orfani o di eccezionale rilevanza terapeutica e sociale, i quali, una volta autorizzati vengono inseriti in fascia Cnn (fascia C, non negoziati), ed è fissato in cento giorni il termine per le procedure di contrattazione del prezzo con l’azienda produttrice (Legge 189/2012).
Inoltre, l’Aifa è stata chiamata dal legislatore (Legge di bilancio 2017) a stabilire a livello nazionale i criteri per la definizione dell’innovatività e a valutare i farmaci in funzione del loro carattere innovativo nel momento in cui l’azienda ne faccia richiesta o comunque avvii con l’Agenzia il percorso di negoziazione. La designazione di farmaco innovativo consente l’accesso a fondi ad hoc (500 milioni di euro all’anno per i medicinali innovativi e 500 per gli oncologici innovativi) stanziati dal Governo allo scopo di garantire ai pazienti trattamenti gratuiti con questi medicinali.

L’accesso precoce all’innovazione, in alcuni casi particolari, è possibile nel nostro Paese anche prima che un farmaco venga autorizzato. I percorsi sono l’accesso al fondo Aifa del 5% e la legge 648/1996, che consentono tra l’altro la totale rimborsabilità di queste terapie da parte del Servizio Sanitario Nazionale, e l’uso “compassionevole, con fornitura gratuita da parte del produttore del medicinale.

Il fondo Aifa del 5% è stato istituito con la legge n.326 del 2003 per l’impiego, a carico del Ssn, di farmaci orfani per il trattamento di malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di terapia, in attesa della commercializzazione, per particolari e gravi patologie.

La legge 648/1996 (e successive modificazioni) consente di erogare un farmaco a carico del Ssn, previo parere della Commissione Tecnico-Scientifica di Aifa, quando non esista un’alternativa terapeutica valida purché si tratti di medicinali innovativi autorizzati in altri Stati ma non in Italia, di medicinali non ancora autorizzati ma in corso di sperimentazione clinica o ancora di medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata. Possono essere inseriti nell’elenco della 648/1996, anche in presenza di una alternativa terapeutica valida (Art. 3 Legge 79/2014), i medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell'ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza.

Infine è previsto il ricorso al cosiddetto “uso compassionevole” per l’uso di un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica,  al di fuori della sperimentazione stessa, in pazienti affetti da malattie gravi o rare o che si trovino in pericolo di vita, quando, a giudizio del medico, non vi siano ulteriori valide alternative terapeutiche. In base alle recenti modifiche introdotte alla specifica normativa (Dm 7 settembre 2017) è oggi prevista la possibilità per malattie rare e tumori rari di impiegare medicinali per i quali siano disponibili anche solo i risultati di  studi  clinici  sperimentali almeno di fase I che ne abbiano documentato l'attività e la sicurezza; in tali casi la richiesta deve essere fondata sul prevedibile beneficio in  base  al  meccanismo  d'azione  e  agli effetti farmacodinamici del medicinale.

Tutti gli strumenti sopra menzionati possono essere combinati tutte le volte che un medicinale soddisfi i criteri richiesti da ciascun programma.
Recentemente Aifa ha rivolto l’attenzione all’innovazione già nelle fasi precoci con un’attività di confronto e interazione con i soggetti pubblici o privati impegnati nello sviluppo di nuove metodologie e tecnologie applicate ai prodotti farmaceutici, come ad esempio le terapie avanzate e le nanotecnologie. L’obiettivo è fornire supporto scientifico e regolatorio, con particolare riguardo ai requisiti necessari per un futuro sviluppo di successo.

L’innovazione tecnologica rappresenta una sfida avvincente per il sistema e per gli enti regolatori e parallelamente per i ricercatori e per le aziende. Insieme, questi attori possono tradurre  la grande speranza in una concreta realtà per i pazienti in attesa di terapie che fino a qualche anno fa erano inimmaginabili.
 
Mario Melazzini
Aifa Editorial 

19 giugno 2018
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