Off Label. Alcuni dubbi sul decreto. A partire da cosa sia il “motivato interesse pubblico all’utilizzo” 

di Paola La Licata e Rosanna Sovani

Si apre inoltre una riflessione sotto il profilo del bilanciamento di diritti parimenti tutelati dalla Costituzione. In particolare laddove sembrerebbe conferito all'Aifa il potere di imporre indirettamente al titolare AIC od al suo avente causa, di registrare un’indicazione terapeutica e condurre i necessari studi clinici, a prescindere dalle proprie strategie di business

01 APR - A seguito della pubblicazione della decisione dell’Antitrust sul caso Roche/Novartis, in data 21 marzo 2014 è stato pubblicato nella Gazzetta Ufficiale il Decreto Legge n. 36/2014 titolato “Disposizioni urgenti in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, di cui al D.P.R. 9 ottobre 1990, n. 309, nonché di impiego di medicinali meno onerosi da parte del servizio sanitario nazionale” (il “Decreto”), previo inserimento, al Capo II dello stesso, dell’art. 3, relativo all’ ”Impiego dei medicinali meno onerosi da parte del Servizio sanitario nazionale” il cui esame in Commissione Affari Sociali della Camera dei Deputati avrà inizio il prossimo 1 aprile con previsione di voto dell’Aula per metà Aprile.

L’art. 3 del Decreto è volto ad inserire nuove previsioni (commi 4-bis, 4-ter e 4-quater) nell’ambito della norma che disciplina l’erogabilità a totale carico del Servizio sanitario nazionale (art. 1.4 del D.L. n. 536/1996 convertito con L. n. 648/1996, “Legge 648”), tra gli altri, dei medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata (“off label”), in mancanza di alternativa terapeutica, in presenza di risultati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase II e previo inserimento da parte della Commissione Tecnica Scientifica di Aifa (“CTS”) in un apposito elenco (“Elenco 648”). 
Le previsioni in questione, come qui di seguito più nel dettaglio esaminate, sembrerebbero dirette, da un lato, a sollecitare la registrazione (quindi anche la conduzione delle necessarie sperimentazioni cliniche) di indicazioni non autorizzate relativamente a farmaci che possono risultare meno onerosi per il SSN e di particolare interesse pubblico e, dall’altro lato, a consentire che nelle more della conduzione delle necessarie sperimentazioni cliniche e completamento dell’iter registrativo delle indicazioni in questione (per i farmaci meno onerosi), gli stessi possano comunque essere erogati a carico del Ssn ed a prescindere dall’esistenza e disponibilità di alternativa terapeutica autorizzata per dette indicazioni. 
 
Le nuove norme
Nello specifico, il nuovo comma 4-bis dell’art. 1 della Legge 648, prevede la facoltà per Aifa, ove sussista un “motivato interesse pubblico all’utilizzo” di un farmaco per indicazione diversa da quella autorizzata, di avviare le sperimentazioni cliniche necessarie e di registrare tale indicazione, previo consenso del titolare AIC o suo avente causa e cessione da parte di quest’ultimo a titolo gratuito dei relativi diritti al Ministero della Salute. Quanto sopra, potendo AIFA utilizzare le risorse finanziarie destinate, tra l’altro, alla ricerca sull'uso dei farmaci ed in particolare alla conduzione di sperimentazioni cliniche comparative, di cui al fondo istituito ai sensi dell’art. 48, comma 18 e 19 del D.L. 269/2003, convertito in Legge 326/2003.

Ai sensi di tale norma, Aifa può esercitare tale facoltà a condizione che il titolare AIC o suo avente causa, previamente consultato:
- non intenda procedere esso stesso alla registrazione del farmaco ed alla conduzione dei relativi studi per tale specifica indicazione terapeutica e sulla base di tempi e modalità che dovranno essere concordati con Aifa;
- non si opponga alla registrazione da parte di Aifa.
Ai sensi del nuovo art. 1.4-bis, in caso di opposizione, al titolare AIC viene richiesto di fornire adeguata motivazione e, ove lo stesso “si opponga immotivatamente alla registrazione né verrà data “adeguata informazione” sul sito di AIFA” (virgolette aggiunte).

Il nuovo art. 1.4-ter, viceversa, interviene parzialmente in deroga all’art. 1.4 della Legge 648, prevedendo espressamente che, nell’interim della conduzione degli studi e relativa registrazione dell’indicazione terapeutica di particolare interesse pubblico, quand’anche sussista valida alternativa terapeutica, il farmaco possa essere inserito “provvisoriamente” nell’Elenco 648, previa valutazione favorevole della CTS circa la sicurezza ed efficacia del farmaco, “tenuto anche conto dell’eventuali sperimentazioni e ricerche condotte nell’ambito della comunità medica scientifica internazionale”, nonché tenuto conto “della relativa onerosità del farmaco autorizzato per il servizio sanitario nazionale” rispetto al farmaco autorizzato per quelle indicazioni. Nella versione attuale della norma, l’inserimento provvisorio nell’Elenco 648 non sembrerebbe richiedere quindi, né l’insussistenza di valida alternativa terapeutica né tanto meno la disponibilità di risultati favorevoli di fase II. Questi ultimi studi, viceversa costituiscono condizioni essenziali per l’inserimento nell’Elenco 648, ai sensi dell’art. 1.4 e per il “definitivo” inserimento in detto Elenco 648, ai sensi dello stesso art. 1.4-ter. 

Le previsioni in commento aprono una riflessione sotto il profilo del bilanciamento di diritti parimenti tutelati dalla Costituzione, ove si voglia concludere che le nuove previsioni sono potenzialmente atte a conferire ad Aifa il potere di imporre indirettamente al titolare AIC od al suo avente causa, di registrare un’indicazione terapeutica e condurre i necessari studi clinici, a prescindere dalle proprie strategie di business ovvero effettive disponibilità in termini di organizzazione e risorse. Tale potere sembrerebbe, derivare dalle conseguenze, sotto il profilo reputazionale e di riservatezza commerciale, che un’opposizione “immotivata”, o anche “motivata”, potrebbe determinare per il titolare AIC nonché, in caso di mancata opposizione, dai pregiudizi economici conseguenti ad una cessione dei relativi diritti di sfruttamento, intervenuta a titolo gratuito. Tra l’altro, le nuove previsioni non ci dicono quando AIFA possa considerare “immotivata” l’opposizione del titolare AIC “alla registrazione dell’indicazione terapeutica di interesse pubblico”, né cosa debba esattamente intendersi ai sensi del comma 4-ter per inserimento “definitivo” nelle Liste 648.
Le previsioni in commento inoltre se, da un lato, introducono una deroga alla normativa nazionale in tema di registrazione di farmaci e nello specifico all’art. 8.2 del D.lgs. n. 219/2006 che, non annovera espressamente tra i soggetti che possono procedere alla registrazione di un farmaco e, conseguentemente, di ogni sua ulteriore indicazione, pubbliche amministrazioni, non appaiono tuttavia poter introdurre tout court una deroga alla normativa comunitaria di cui al Regolamento CE n. 726/2004 che pure sembrerebbe riservare soltanto ad aziende farmaceutiche la possibilità di registrare farmaci e relative indicazioni.

Quanto sopra senza voler considerare l’impatto che su tali previsioni potrebbe avere una decisione della Corte Costituzionale nella questione alla stessa rimessa con Ordinanza del Tar Emilia Romagna (n. 378/2012) in relazione all’illegittimità dell’art. 1.4 della Legge n. 648, nella parte in cui non prevede la partecipazione delle Regioni al procedimento di inserimento nell’ Elenco 648. 

Infine, non è chiaro cosa debba in effetti intendersi per “motivato interesse pubblico all’utilizzo di un farmaco per indicazione diversa da quella autorizzata” previsto dal comma 4-bis, anche alla luce del recente parere rilasciato dalla Commissione Europea ad AIFA in data 20 marzo 2014, relativamente al caso Avastin/Lucentis, nel quale così si legge: “La strategia più responsabile che un'autorità nazionale competente possa adottare in caso di dubbi sull' uso "off-label" di un farmaco, specie alla presenza di avvertenze riguardanti la sicurezza contenute nello SMPC, è quella di proteggere la salute pubblica a prescindere dal costo del farmaco. Le considerazioni finanziarie non dovrebbero mai prevalere sulla sicurezza dei pazienti”. 

In ogni caso, l'introduzione di tali previsioni rende evidente la sentita necessità di intervenire sul restrittivo quadro normativo che ha disciplinato sino all’entrata in vigore del Decreto l'uso off lable dei farmaci e relativa erogabilità a carico del Ssn. Alla luce delle considerazioni velocemente sopra esposte, auspichiamo un sforzo chiarificatore da parte del legislatore in sede di conversione, al fine di dirimere possibili criticità e di ulteriormente dettagliare il regime di registrazione dallo stesso introdotto.

Avv. Paola La Licata
Executive Director EY Life Sciences Legal team

Avv. Rosanna Sovani
Senior Manager EY Life Sciences Legal team

01 aprile 2014
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