Linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario. Approvazione Commissione Europea per terapia cellulare Car T lisocabtagene maraleucel 

Lisocabtagene maraleucel è una terapia a cellule Car T che ha dimostrato risposte complete rapide e durature e un profilo di sicurezza gestibile. L’approvazione si basa sui risultati dello studio Transcend World e dello studio Transcend Nhl 001, il più grande studio registrativo su pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario, dopo almeno due precedenti terapie, compresi pazienti con un'ampia gamma di istologie e malattia ad alto rischio.

11 APR -

Bristol Myers Squibb annuncia che la Commissione Europea (EC) ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio  di lisocabtagene maraleucel (liso-cel), una immunoterapia cellulare che consiste di cellule T umane che esprimono un recettore antigenico chimerico (CAR) antiCD19, per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario (R/R), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma follicolare di grado 3B (FL3B), dopo almeno due linee di terapia sistemica. L’Autorizzazione all’Immissione in Commercio approva l’uso di lisocabtagene maraleucel in tutti gli Stati membri dell’Unione Europea (EU).

Lisocabtagene maraleucel viene somministrato come trattamento personalizzato in una singola infusione. Il trattamento con lisocabtagene maraleucel ha dimostrato risposte complete durature in una ampia percentuale di pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivante o refrattario (R/R) e un profilo di sicurezza peculiare e gestibile. 

“Il progresso delle terapie cellulari rappresenta una parte significativa del nostro impegno per offrire trattamenti innovativi e potenzialmente curativi che possano trasformare la vita dei pazienti affetti da neoplasie,” afferma Samit Hirawat, M.D., chief medical officer, Bristol Myers Squibb. “Lisocabtagene maraleucel risponde ad un attuale bisogno insoddisfatto dei pazienti in Europa che sono affetti da linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario e che hanno limitate opzioni terapeutiche in grado di offrire una remissione a lungo termine. L’approvazione di lisocabtagene maraleucel costituisce un significativo passo avanti nel rendere disponibile una terapia innovativa e personalizzata come quella con cellule CAR T al maggior numero di pazienti in tutto il mondo”. 

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è una forma aggressiva di malattia del sangue che rappresenta una diagnosi su tre di linfoma non-Hodgkin (NHL), rendendolo la forma più diffusa di NHL. Oltre i due terzi dei pazienti con DLBCL non ottengono risposta o recidivano dopo due linee di trattamento e, storicamente, i tassi di risposta per questi pazienti sono bassi, con percentuali di risposta completa che vanno dal 2% al 15%. Nonostante i recenti progressi terapeutici, sono necessarie nuove opzioni che offrano benefici clinici a lungo termine. 

“Nel linfoma diffuso a grandi cellule B, l’obiettivo del trattamento è fornire ai pazienti una remissione duratura. Tuttavia, per i pazienti che recidivano o che non ottengono una risposta con le terapie iniziali, le opzioni terapeutiche che riescano a tenere sotto controllo la malattia a lungo termine sono limitate” sostiene Ulrich Jager, M.D., ematologo alla Medical University of Vienna / Vienna General Hospital e sperimentatore dello studio TRANSCEND WORLD. “Liso-cel è una nuova interessante opzione per i pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario in Europa, che offre un trattamento potenzialmente curativo ai pazienti con prognosi storicamente scarsa, e i risultati degli studi TRANSCEND NHL 001 e TRANSCEND WORLD confermano liso-cel come trattamento efficace per una ampia gamma di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, dopo almeno due precedenti terapie.”

L’Autorizzazione alla Commercializzazione si basa sui risultati dello studio TRANSCEND NHL 001, che ha valutato lisocabtagene maraleucel in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3B, includendo pazienti con un'ampia gamma di istologie e malattia ad alto rischio. Dei 216 pazienti trattati con lisocabtagene maraleucel e valutabili per l’efficacia, il 73% ha raggiunto una risposta (95% CI: 67%-78,5%), di questi il 53% presentava un residuo di malattia minimo o un linfoma non più rilevabile dopo il trattamento (risposta completa [CR]; 95% CI: 47%-60%). La durata mediana della risposta è stata di 20,2 mesi in tutti i pazienti in risposta (95% CI: 8 – NR), e di 26,1 mesi (95% CI: 23 – NR) nei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa.

La sicurezza di lisocabtagene maraleucel deriva dai dati aggregati di 314 pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario, trattati con lisocabtagene maraleucel ad un intervallo di dosaggio da 44 a 120 x 10⁶ cellule T vitali CAR+ in quattro studi (TRANSCEND NHL 001, TRANSCEND WORLD, PLATFORM e OUTREACH). La sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado si è verificata nel 39% dei pazienti, il 3% dei casi è stato di Grado 3 o 4. Il tempo mediano di insorgenza è stato di cinque giorni (intervallo: da 1 a 14 giorni) e la durata mediana di cinque giorni (intervallo da 1 a 17 giorni). La tossicità neurologica (NT) si è verificata nel 26% dei pazienti trattati con lisocabtagene maraleucel, nel 10% dei quali è stata di Grado 3 o 4. Il tempo mediano di insorgenza del primo evento di NT è stato di nove giorni (intervallo: da 1 a 66 giorni); il 99% di tutti gli episodi di tossicità neurologica si è presentato entro le prime otto settimane successive all’infusione di lisocabtagene maraleucel. La durata mediana della tossicità neurologica è stata di 10 giorni (intervallo: da 1 a 84 giorni).

Le reazioni avverse più comuni di Grado >3 sono state: neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, infezione da patogeno non specificato e neutropenia febbrile. Per i dettagli completi sulle Avvertenze speciali e Precauzioni per l'uso e sulle Reazioni Avverse (oltre alla gestione appropriata), fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC) europeo.

Bristol Myers Squibb offre vari programmi e risorse per rispondere ai bisogni dei pazienti e dei caregiver e per favorire l’accesso alle terapie, compresa quella con lisocabtagene maraleucel.

Lo studio TRANSCEND NHL 001 

TRANSCEND NHL 001 è uno studio multicentrico di Fase 1 in aperto, condotto negli Stati Uniti per determinare la sicurezza, l’attività tumorale e la farmacocinetica di lisocabtagene maraleucel nei pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivante o refrattario, compreso il linfoma a grandi cellule B diffuso (DLBCL), il linfoma a cellule B di alto grado (HGL), il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e il linfoma follicolare (FL) di grado 3B. Gli obiettivi primari comprendevano gli eventi avversi derivati dal trattamento, la tossicità legata al dosaggio e il tasso di risposta obiettiva. Gli obiettivi secondari erano il tasso di risposta completa, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Il TRANSCEND è un vasto programma clinico che sta valutando lisocabtagene maraleucel in molteplici indicazioni ematologiche e linee di trattamento. 

Lo studio TRANSCEND WORLD
TRANSCEND WORLD è uno studio multicentrico di Fase 2 a singolo braccio, multi-coorte, condotto per determinare l’efficacia e la sicurezza di lisocabtagene maraleucel nei pazienti con linfoma non-Hodgkin (NHL) a cellule B aggressivo. L’obiettivo primario era il tasso di risposta globale. Gli obiettivi secondari comprendevano sicurezza, tasso di risposta completa, sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale, durata della risposta, farmacocinetica e qualità di vita legata alla salute. Lo studio è stato condotto in Europa e in Giappone.

Linfoma a grandi cellule B
Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è una malattia aggressiva che evolve rapidamente ed è la forma più comune di linfoma non-Hodgkin (NHL), rappresentando una diagnosi su tre. Più di due terzi dei pazienti con DLBCL non ottengono risposta o presentano recidiva dopo la seconda linea di trattamento.  Per i pazienti con recidiva o senza risposta dopo le terapie iniziali, le opzioni di trattamento convenzionali in grado di garantire una remissione duratura sono limitate e l’aspettativa mediana di vita è di circa sei mesi, confermando quindi la necessità fondamentale di nuove terapie.

Il linfoma follicolare (FL) è la forma più comune di linfoma indolente, rappresentando circa il 20% dei casi di linfoma non-Hodgkin (NHL). Anche se la maggior parte dei pazienti risponde ai trattamenti iniziali, il linfoma follicolare in genere tende a recidivare e diventa più difficile da trattare dopo ogni ricaduta. In alcuni casi, il linfoma follicolare può essere aggressivo – noto come FL3B – o evolvere in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).  Il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) è un raro sottotipo di NHL che si presenta sempre più spesso negli adolescenti e nei giovani adulti, con risultati scarsi per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria.

La terapia lisocabtagene maraleucel 
Lisocabtagene maraleucel è una immunoterapia cellulare che consiste di cellule T umane che esprimono un recettore antigenico chimerico (CAR) antiCD19, con una composizione definita e un dominio co-stimolatorio 4-1BB. Lisocabtagene maraleucel viene somministrato come composizione definita per ridurre la variabilità della dose dei componenti CD8+ e CD4+. Il dominio co-stimolatorio 4-1BB migliora l’espansione e la persistenza delle cellule CAR T. Nell’Unione Europea lisocabtagene maraleucel viene somministrato in singola infusione contenente 100 × 10⁶ cellule T vitali CAR+ (costituite da un rapporto target di 1:1 tra i componenti cellulari CD8+ e CD4+) in un intervallo da 44 a 120 × 10⁶ cellule T vitali CAR+.

Lisocabtagene maraleucel è approvato dalla Food and Drug Administration americana per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica, compresi il linfoma a grandi cellule B diffuso (DLBCL) non diversamente specificato (incluso DLBCL derivante dal linfoma indolente), il linfoma a cellule B di alto grado (HGL), il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e il linfoma follicolare di Grado 3B (FL3B). Lisocabtagene maraleucel è inoltre approvato in Giappone per il trattamento dei pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivante refrattario dalla terza linea e con linfoma follicolare (FL).

11 aprile 2022
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