I farmaci orfani sono prodotti caratterizzati, per loro definizione, dall’assenza di alternative terapeutiche perché rispondono a bisogni terapeutici insoddisfatti. Per questo motivo, nel processo di determinazione del prezzo e del rimborso sarebbe necessario che venissero utilizzati comparatori adeguati alle specifiche caratteristiche di questi prodotti. Attualmente, invece, nel caso dei farmaci orfani vengono spesso utilizzati, come comparatori, farmaci con indicazione di utilizzo off-label (cioè secondo indicazioni non autorizzate) oppure farmaci con brevetto scaduto. È quanto emerge da un’indagine condotta da Rarelab e Pharma Value sull’effettivo impatto dell’uso dei comparatori nelle negoziazioni dei farmaci orfani, inserita nel Libro Bianco “Il Comparatore per farmaci orfani, limiti e diritto alla miglior cura”, presentato oggi nell’ambito dell’8° Orphan Drug Day. L’incontro, tenutosi a Roma e realizzato con la media partnership di OMaR - Osservatorio Malattie Rare, è stato un’occasione di confronto aperto al pubblico, con i rappresentanti di tutte le realtà coinvolte nel sistema, per riflettere sulla complessità del percorso dei farmaci orfani: prodotti destinati a una popolazione limitata che, per questo, rendono difficile per le aziende farmaceutiche recuperare il capitale investito nella fase di ricerca e sviluppo.

In Italia, durante il processo di determinazione del prezzo e del rimborso di un farmaco, si ricorre all’uso di comparatori, sia clinici che economici. I comparatori sono le possibili alternative terapeutiche, utilizzate nella pratica clinica, con cui i farmaci in fase di negoziazione vengono comparati in virtù di caratteristiche simili (indicazioni terapeutiche, popolazione target ed eventuali sottopopolazioni, profili di efficacia, tollerabilità e sicurezza). Il confronto con i farmaci disponibili, nel processo di definizione del prezzo e rimborso, è essenziale per determinare la posizione del nuovo farmaco nel panorama terapeutico e per giustificarne il prezzo, basato anche sui costi di ricerca, sviluppo e produzione sostenuti. Per questo, nel momento in cui un’azienda titolare di autorizzazione all’immissione in commercio accede alla fase di negoziazione, essa deve indicare le principali alternative terapeutiche utilizzate in Italia, se esistenti. Questo comprende sia i farmaci inclusi nell’elenco 648/96 che altre strategie terapeutiche consolidate, nonché i trattamenti raccomandati dalle linee guida nazionali o internazionali.

All’uso di un comparatore non adeguato corrispondano tempi di negoziazione più lunghi

“I farmaci sviluppati per il trattamento delle malattie rare, denominati ‘orfani’, sono fondamentali per migliorare ed estendere l’aspettativa di vita di chi ne è affetto e offrire un’opzione di trattamento specifica per patologie che spesso non hanno alternative terapeutiche. Nonostante la presenza di incentivi, previsti dalle Normative europee, che favoriscono la promozione e lo sviluppo di questi farmaci, nel nostro Paese si evidenziano alcune criticità durante i processi di negoziazione di prezzo e rimborso – ha commentato Francesco Macchia, Co-fondatore e Amministratore Delegato Rarelab – Rarelab e Pharma Value hanno avviato una campagna informativa, attraverso la somministrazione di un questionario alle aziende, per raccogliere informazioni sul processo di negoziazione e individuare le difficoltà legate alla valutazione dei farmaci orfani in Italia, con particolare attenzione al processo di determinazione del prezzo e del rimborso da parte di AIFA. È emerso, da un lato, il ruolo cruciale dei comparatori nella fase di negoziazione; dall’altro, tuttavia, l’inclusione dei comparatori, specialmente quelli prescritti al di fuori della loro indicazione approvata (off-label), nella valutazione di un farmaco orfano da parte di AIFA solleva criticità importanti. L’indagine ha evidenziato come all’uso di un comparatore non adeguato (fuori indicazione e/o a brevetto scaduto) per i farmaci orfani, corrispondano tempi di negoziazione più lunghi. È evidente che, soprattutto in assenza di alternative terapeutiche, questo penalizzi soprattutto i pazienti in attesa della nuova terapia. Queste tendenze – ha sottolineato Macchia – rimarcano la necessità di rivedere l’attuale approccio valutativo per i farmaci orfani, assicurando che i criteri di valutazione ne riconoscano l’unicità e garantendo così l'accesso tempestivo ai trattamenti innovativi per i pazienti affetti da malattie rare. In questa ottica, è molto importante la disponibilità mostrata da AIFA nell’ascoltare le istanze emerse dalla nostra survey e nell’avviare un confronto sul tema”.

Evidenze relative ai farmaci utilizzati per la comparazione inferiori rispetto al farmaco in negoziazione

“Per comprendere le sfide associate alla negoziazione dei farmaci orfani, il questionario include una domanda specifica sul tempo di negoziazione”, ha spiegato Valeria Viola, Founder & General Manager Pharma Value. “Questa informazione ha permesso di classificare le indicazioni terapeutiche in due gruppi: uno con tempi di negoziazione superiori alla media di 440 giorni, come indicato nel documento di AIFA ‘Rapporto sulle tempistiche delle procedure di prezzo e rimborso dei farmaci nel quinquennio 2018-2022’; l'altro gruppo con tempi inferiori a questa media. Nelle indicazioni, sia sopra che sotto la media di tempo di negoziazione, circa la metà presentava un braccio di controllo negli studi di fase III. La distinzione principale risiede nel tipo di braccio di controllo utilizzato: per le indicazioni con tempi di negoziazione superiori alla media, il braccio di controllo variava tra standard of care, farmaci di supporto e placebo; mentre, nelle indicazioni con tempi inferiori alla media, il placebo rappresentava l’unico braccio di controllo impiegato. Il ricorso al braccio di controllo, quando possibile, aumenta le tempistiche e i costi per i trial, ma incrementa la robustezza delle evidenze, permettendo eventualmente lo sviluppo di comparazioni indirette, distinguendo ulteriormente l’unicità del farmaco. In molti degli studi clinici menzionati nel questionario, o non c’era un braccio di controllo, o il braccio di controllo era placebo. Dalla maggior parte delle risposte fornite è emerso inoltre che le evidenze relative ai farmaci utilizzati per la comparazione sono state considerate inferiori rispetto al farmaco in fase di negoziazione. Da tutto ciò emerge chiara la necessità di trovare criteri più adeguati all’identificazione dei comparatori”.

Valutare in maniera più accurata il valore terapeutico delle opzioni alternative per valorizzare i farmaci per le malattie rare

Dello stesso avviso si è mostrata Patrizia Popoli, Direttrice Centro Nazionale di Ricerca e Valutazione dei Farmaci dell’ISS - Istituto Superiore di Sanità, che ha ribadito come, al netto del fatto il meccanismo è comune a tutti i tipi di farmaci, quello del comparatore è un problema che impatta con maggiore gravità sui farmaci orfani. È ovvio, secondo Popoli, che quando viene fatta una comparazione con farmaci a brevetto scaduto o off label “la valorizzazione del farmaco orfano può venire penalizzata”. Una soluzione potrebbe dunque essere il “cercare di valutare in maniera più accurata qual è il valore terapeutico delle opzioni alternative. Se esiste una terapia di supporto deve essere considerata, ma se il suo valore terapeutico è veramente molto scarso, la valorizzazione del farmaco orfano, qualora quest'ultimo abbia invece dimostrato un'efficacia nella malattia per la quale è stato disegnato, e se l'efficacia del farmaco orfano è elevata e l'efficacia della terapia alternativa è viceversa molto scarsa, allora deve essere possibile valorizzare il farmaco orfano in proporzione. Credo – ha concluso Popoli - che si potrebbe valutare meglio sia il bisogno terapeutico della malattia, quindi vedendo quanto le opzioni terapeutiche soddisfano quel bisogno terapeutico, ma anche valutare la qualità delle prove a sostegno della terapia alternativa così come facciamo per i nuovi farmaci”.

Fattore tempo determinante per un accesso equo alle terapie

“Per quello che riguarda l'accesso alle terapie in ambito di malattie rare, è molto importante che l'accesso a queste terapie sia veloce ed efficace e anche validato da protocolli”, ha detto Giorgia Tartaglia, Vicepresidente A.I.Vi.P.S ETS-Associazione Italiana Vivere la Paraparesi Spastica, Paziente esperto EUPATI. Spesso però, come visto, questi protocolli presentano tempi lunghi e proprio questo può fare negativamente la differenza: “Stiamo parlando di malattie rare che spesso sono invalidanti in cui giorni fanno la differenza sulla vita o sulla morte di questi pazienti. – ha proseguito Tartaglia - Perciò la possibilità di accedere a questi farmaci in tempi veloci e immediati e anche sul territorio, senza disparità tra Regioni e addirittura tra ASL e ASL, fa una differenza importante per la qualità e la sopravvivenza dei della nostra comunità di pazienti”, ha concluso.

Su 8.000 malattie rare identificate, meno di 300 dispongono di terapie specifiche approvate

“Il settore biotecnologico dell'industria farmaceutica è intensamente impegnato nella ricerca e sviluppo di nuove soluzioni terapeutiche, mirate a migliorare la qualità della vita di persone affette da malattie rare – ha dichiarato Fulvia Filippini co-coordinatrice del GdL Farmaci Orfani & Malattie Rare di Federchimica Assobiotec – La rarità di queste condizioni rende complessa la ricerca e lo sviluppo di trattamenti efficaci. Delle circa 8.000 malattie rare identificate, meno di 300 dispongono di terapie specifiche approvate, fondamentale dunque rafforzare un sistema di incentivi per la ricerca, lo sviluppo e l’accesso. A questo proposito risulta complesso riconoscere il valore laddove si utilizzano comparatori in 648 o off label. Serve trovare meccanismi nuovi e alternativi che sappiano riconoscere e valorizzare l’innovatività del farmaco orfano tenendone in considerazione le tante peculiarità”.

L’evento è stato realizzato con il contributo non condizionante di Alexion AstraZeneca Rare Disease, Amgen, CSL Vifor, Incyte e Servier Italia.