Una recente comunicazione della Commissione Europea al Parlamento Europeo, al Consiglio Europeo, al Comitato economico e sociale europeo e al Comitato delle Regioni, di cui ha dato conto anche questo giornale, riguarda una "strategia farmaceutica per l'Europa".
 
Si tratta di una serie di linee di intervento legislativo che riconoscono la centralità del paziente in un settore che ha certamente ottenuto dei successi nell'ambito di un grande mercato del farmaco che nel 2019 ha impiegato 800.000 lavoratori, investito 37 miliardi di euro in ricerca e determinato un surplus di 109 miliardi.
 
Se è vero che sono stati sviluppati nel tempo molti farmaci che hanno cambiato lo spettro delle malattie e aumentato la durata della vita, è altrettanto vero che il mercato dei farmaci è ricco di farmaci inutili e di prodotti che non comportano una reale innovazione, determinando un eccesso si spesa pubblica e privata che potrebbe essere ridimensionata a favore di altre attività afferenti alla salute.  
Un'indagine condotta da una rivista scientifica indipendente - Prescrire International - ritiene che circa il 70 percento dei farmaci disponibili non rappresenti alcun progresso, considerazione condivisa da un ente governativo tedesco per il controllo dei farmaci.

Criteri per l'approvazione di nuovi farmaci
Sarebbe necessaria una iniziativa legislativa per cambiare l'attuale criterio che determina le condizioni che EMA deve utilizzare per l'approvazione di un nuovo farmaco: "qualità, efficacia e sicurezza". Si tratta di caratteristiche importanti che tuttavia non tengono conto dell'esistente.
 
Infatti il nuovo farmaco potrebbe essere migliore o peggiore dei farmaci già disponibili per le stesse indicazioni. Si potrebbe perciò modificare il testo dicendo: "qualità, efficacia, sicurezza e valore terapeutico aggiunto". In questo modo dovrebbero essere condotti studi comparativi rispetto al trattamento ottimale già disponibile (o rispetto al placebo solo se non si dispone di un farmaco attivo per una determinata patologia).
 
Non dovrebbero essere accettati studi di non-inferiorità che oggi abbondano. Inoltre valore terapeutico significa un reale vantaggio per il paziente in termini di diminuzione della sintomatologia o della mortalità o miglioramento della qualità di vita.
 
Sostenere la ricerca dei bisogni non soddisfatti
La comunicazione della Commissione affronta la necessità di affrontare problemi terapeutici ancora irrisolti, come le malattie rare, le malattie degenerative del sistema nervoso, la resistenza agli antibiotici. Si tratta di aree di ricerca di scarso interesse per l'industria farmaceutica per la rarità delle malattie o per le difficoltà di trovare soluzioni date le scarse conoscenze.
 
Forse accanto a incentivi di varia natura - che non hanno avuto grande successo nel campo delle malattie rare o degli studi clinici nei bambini - si potrebbe cercare di sostenere una forma di imprenditorialità non-profit. Infatti a fronte di circa 100 farmaci approvati per le malattie rare vi sono circa 2.000 prodotti designati come orphan drugs che attendono di essere studiati per poter ottenere un'approvazione da parte dell'EMA.
 
Esistono in Europa molte Università, Enti di ricerca pubblici, Fondazioni che potrebbero, se adeguatamente finanziati, costituire gruppi multidisciplinari di ricerca (chimica, farmacocinetica, farmacidinamica, genetica, informatica statistica, clinica, e cosi via) che partendo da un'idea possono arrivare allo sviluppo di un prodotto che potrebbe essere messo in commercio dall'industria a prezzi ridotti, vista la mancanza di investimenti per ricerca e sviluppo.
 
Si potrebbe scegliere per una adeguata sperimentazione un settore delle malattie rare quale ad esempio le malattie neurodegenerative. Si tratterebbe di finanziare per un periodo di almeno sette anni, su base competitiva, 4 o 5 gruppi europei di ricerca che siano interessati ad un impegno per questa sfida. Un'altra modalità può essere rappresentata da un partenariato pubblico-privato che permetta di ottenere nuovi prodotti a prezzo controllato dato il contributo di risorse pubbliche.

Più risorse per la ricerca indipendente
La Commissione europea richiede più fondi per migliorare la ricerca sui farmaci utilizzando le risorse del "Next Generation EU" ed altre sorgenti. Queste risorse dovrebbero permettere di sviluppare la digitalizzazione, l'intelligenza artificiale, grandi trials pragmatici, la medicina personalizzata, la realizzazione di un milione di genomi.
 
Si tratta di obiettivi molto importanti che tuttavia non devono sostituirne altri attualmente carenti. Oggi la presentazione della documentazione per l'approvazione di un nuovo farmaco è permessa solo all'industria farmaceutica.
 
In particolare sono importanti i due studi cosiddetti pivotal trials di fase 3. È ovvio che l'industria tenderà necessariamente a scegliere pazienti e condizioni - spesso il placebo come confronto - che favoriscano una buona performance del suo farmaco. Si potrebbe ottenere un miglioramento della oggettività degli studi, nell'interesse dei pazienti, se la legislazione richiedesse che uno dei due studi fosse condotto da un ente non-profit indipendente.
 
Mancano inoltre proprio per raggiungere una medicina personalizzata studi riguardanti la durata di trattamento e le dosi ottimali per ogni farmaco, nonché le dosi appropriate per bambini e per anziani.
 
Di particolare importanza sono gli studi di genere che includano le donne, in cui oggi spesso non si conosce la specifica efficacia e sicurezza dei farmaci.
 
Fra l'altro andrebbero privilegiati studi che permettano di osservare due o più azioni terapeutiche per uno stesso farmaco; ad esempio l'effetto ipoglicemico e l'azione anti-insufficienza cardiaca cronica di alcuni anti-diabetici per ridurre lla numerosità di farmaci e loro interazioni nei pazienti con polipatologie. Inoltre bisogna ricordare che molti farmaci agiscono favorevolmente solo su di un numero limitato di pazienti rispetto a quelli trattati. NNT è una sigla che esprime il numero di pazienti da trattare, perché uno abbia un vantaggio.
 
Ad esempio, si devono trattare con una statina 90 persone per un anno perché una non abbia un infarto cardiaco. Si dovrebbero realizzare studi che utilizzando vari strumenti - dalla cinetica, ai marcatori biologici, alla genetica - permettano di diminuire il numero di persone che vengono trattate inutilmente, riducendo quindi anche i costi. Per contro si potrebbero sviluppare altri tipi di farmaci per i pazienti non suscettibili alla terapia esistente.
 
Accesso ai farmaci per tutti i pazienti
La Commissione europea esprime preoccupazione perché non tutti i Paesi dell'Unione Europea hanno eguale accesso ai farmaci particolarmente per i prezzi che spesso sono eccessivi per le risorse disponibili.
 
Come primo suggerimento è necessario che si eliminino tutte le barriere che dilazionano allo scadere del brevetto la disponibilità dei farmaci "generici" e "biosimilari" come ad esempio la possibilità di iniziare studi di equivalenza prima che scada il brevetto.
 
Per evitare propagande illecite il nome di fantasia dei farmaci potrebbe essere abolito al termine del brevetto rendendo obbligatorio l'impiego del nome generico o del biosimilare.
 
Inoltre occorre intervenire sul prezzo a livello europeo richiedendo alle industrie una giustificazione di tutte le voci che concorrono alla formazione del prezzo.
 
E' anche importante garantire la trasparenza dei prezzi dei singoli farmaci da parte di tutti i Paesi europei, evitando gli accordi segreti con l'industria, come richiesto dall'assemblea del WHO del 2019. Occorre anche garantire una forte competitività per abbassare i prezzi dei farmaci esistenti in più copie, come pure dei farmaci differenti con eguale meccanismo d'azione per cui non esistano studi comparativi.
 
Un incentivo per condurre studi di confronto potrebbe permettere di togliere dal commercio o dalla rimborsabilità i farmaci che sono meno attivi. C'è urgenza di realizzare questi studi, considerando ad esempio la numerosità di farmaci antiinfiammatori non steroidei, antidiabetici, antiaggregazione piastrinica, diuretici, antiipertensivi, inibitori della pompa dei protoni e così via. Inoltre per i farmaci più costosi una trattativa del prezzo a livello europeo assicurerebbe notevoli risparmi e quindi maggiore accessibilità rispetto a trattative condotte da parte di singoli Paesi.
 
Infine per farmaci di grande efficacia terapeutica, di interesse pubblico, in caso di monopolio si potrebbe ricorrere anche alle licenze obbligatorie.
 
Innovazione e prezzi
I nuovi farmaci indipendentemente dalla loro efficacia e tollerabilità tendono sempre ad avere costi più alti anche quando non esistano specifiche ragioni. Un esempio è dato dai farmaci antiaggreganti piastrinici per cui prasugrel e ticagrelor - approvazione avvenuta in tempi successivi - costano due o tre volte in più del primo farmaco clopidogrel, senza che vi sia la giustificazione di un miglior rapporto benefici-rischi.
 
Anche quando il farmaco nuovo non rappresenta un vantaggio, il prezzo maggiore si giustifica sostenendo che esiste una valida ragione perché si risparmiano ad esempio giornate di degenza, l'impiego di altri farmaci, l'uso di diagnostici e così via.
 
Si tratta di una giustificazione tipica del mercato dei farmaci che non esiste per altri mercati in cui la innovazione tende a generare risparmi anziché costi aggiuntivi.
 
Ad esempio, quanto dovrebbe costare un biglietto aereo transatlantico se si dovesse considerare il tempo e il costo di una traversata navale? E il costo di un robot rispetto al costo del personale che viene sostituito? Uno smart telephone rispetto al servizio che svolge rispetto al tradizionale telefono? Anche nel campo della salute l'innovazione dovrebbe comportare risparmi!
 
Migliorare la conoscenza delle reazioni avverse dei farmaci
Gli studi clinici controllati sono disegnati per quantificare i benefici, ma non possono perciò identificare gli effetti avversi, soprattutto quelli più rari, ma non meno importanti e quelli che avvengono a tempi più lunghi della sperimentazione. La ricerca degli effetti avversi è lasciata all'iniziativa delle aziende.
 
Alcuni dati disponibili indicano che le donne sono più danneggiate dei maschi, in parte perché nelle dosi non si tiene conto del diverso peso.
 
Ben 8 farmaci su 10 sono stati tolti dal commercio per gravi reazioni avverse avvenute nelle donne. Si potrebbe dire che i benefici si ricercano, mentre gli effetti tossici si attendono dal rapporto spontaneo di pazienti, infermieri e medici. Si ritiene perciò che solo una piccola percentuale degli effetti collaterali sia riconosciuta.
 
È quindi auspicabile che si stimoli una farmacovigilanza proattiva sostenendo una ricerca ad hoc e valorizzando un campo di ricerca come la tossicologia, ritenuto a torto poco importante.

Il ruolo dell'agenzia regolatoria Ema
Poiché l'EMA deve seguire la legislazione è chiaro che quanto suggerito finora può migliorare anche le molteplici funzioni dell'EMA. Ad esempio non favorisce la fiducia nell'EMA il fatto che le industrie farmaceutiche attraverso i loro pagamenti supportino oltre l'80 percento del bilancio dell'Agenzia.
 
Sarebbe molto meglio se il bilancio dell'EMA fosse sostenuto direttamente dal bilancio della UE che a sua volta potrebbe riscuotere tasse dall'industria farmaceutica.
 
Deve essere molto più aperta la possibilità di accedere da parte del pubblico qualificato ai dati che hanno permesso l'autorizzazione di un farmaco. L'EMA dovrebbe avere accesso, fatte salve le regole della privacy, ai dati singoli alla base degli studi clinici controllati.
 
La possibilità di avere consigli per gli studi clinici da parte dell'EMA presenta possibilità di conflitti di interesse perché si consiglia ciò che si deve giudicare da parte della stessa organizzazione. Nell'ambito della trasparenza i consigli dovrebbero essere resi di pubblico dominio oppure essere svolti da parte di un gruppo estraneo all'EMA.
 
Lo stesso gruppo che approva i farmaci è anche responsabile per la sospensione di un farmaco dal commercio. Anche in questo caso può esistere un conflitto di interessi, perché è sempre difficile riconoscere i propri errori.
 
Potrebbe essere perciò importante che un altro gruppo di tecnici rappresentanti di tutti i Paesi della UE fosse responsabile di seguire nel tempo la frequenza e la gravità degli effetti avversi e sospendere eventualmente la commercializzazione dei farmaci con un basso rapporto benefici-rischi. In questo senso la legislazione dovrebbe permettere all'EMA di accettare studi clinici condotti da enti indipendenti dall'industria farmaceutica.

Note conclusive
Il dossier presentato dalla Commissione Europea per migliorare la legislazione nel campo dei prodotti farmaceutici è benvenuto, perché risponde a necessità ampiamente condivise da molti operatori e servizi sanitari.
 
È molto importante tuttavia passare rapidamente dagli auspici ai fatti, problema non facile considerando che si ledono grandi interessi economici sostenuti da lobby molto efficienti. Le note sopra esposte tendono ad evidenziare solo alcuni problemi ed eventuali soluzioni che possono essere certamente migliorate.
 
È necessario che si proceda rapidamente, perché vi sono troppi farmaci in circolazione senza adeguate conoscenze circa la loro efficacia e sicurezza. Inoltre il prezzo dei farmaci lasciato ai singoli Paesi senza adeguati controlli determina una percentuale di spesa troppo importante per le risorse di molti Paesi.
 
Troppe incertezze esistono ancora circa le differenze di genere, dì età e di altre caratteristiche nell'impiego dei farmaci al fine di raggiungere una terapia personalizzata o di precisione.
 
Ci si augura che la discussione sulle linee presentate dalla Commissione Europea possa essere ampia ed innovativa a tutti i livelli coinvolgendo enti e persone interessate a migliorare la salute pubblica.

Silvio Garattini
Presidente Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS

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