QS Edizioni - venerdì 22 novembre 2024
Scienza e Farmaci
Entrectinib: una luce di speranza per i bambini affetti da tumore
di Maria Rita Montebelli
16 maggio - Presentati in anteprima i risultati dello studio di fase I/Ib STARTRK-NG, dedicato ad una serie di tumori in età pediatrica (del sistema nervoso centrale, solidi, neuroblastomi). Al centro dello studio entrectinib, un farmaco orale mirato contro un ampio numero di mutazioni tumorali. E i risultati, per quanto preliminari, fanno sperare che entrectinib possa diventare il primo trattamento per i tumori in età pediatrica basato sulla genetica del tumore e non sulla sua diagnosi istologica o l’organo colpito. Un significativo passo avanti nel campo della medicina personalizzata. Il farmaco, sviluppato da Roche, è frutto della ricerca italiana.
Sono notizie molto incoraggianti quelle che arrivano dagli Stati Uniti, dove tra qualche giorno prenderà il via a Chicago, la kermesse internazionale di oncologia più importante dell’anno, il congresso dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology). A sottolineare l’importanza di questo studio di fase I/IB, lo STARTRK-NG, nome evocativo di scenari futuri e fantascientifici, è la stessa presidente dell’ASCO la professoressa Monica M. Bertagnolli, intervistata in esclusiva da Quotidiano Sanità lo scorso anno in occasione del suo insediamento. “Gli studi che si sono occupati di trattamenti oncologici a target in popolazioni pediatriche – ricorda la Bertagnolli - sono stati finora decisamente meno numerosi di quelli condotti nell’adulto. Sebbene i risultati dello studio STARTRK-NG siano da considerarsi preliminari, questi primi dati suggeriscono che il farmaco testato potrebbe rappresentare in assoluto il primo trattamento per i tumori pediatrici basato sulla genetica del tumore, piuttosto che sul tipo istologico o sulla sede di insorgenza”.
Il farmaco oggetto di tanta attenzione è l’entrectinib, molecola a somministrazione orale, in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale. Agisce inibendo i pathway delle proteine correlate alle mutazioni presenti nei geni NTRK1/2/3, ROS1 e ALK, con l’obiettivo di uccidere le cellule tumorali. L’entrectinib ha la peculiarità di avere uno spettro di attività molto ampio, andando a colpire tante mutazioni diverse, mentre le altre terapie a target sono in genere dirette contro un’unica mutazione.
Lo studio STARTRK-NG
STARTRK-NG è un trial clinico di fase I/Ib che ha arruolato (fino a fine ottobre 2018), 29 pazienti di età compresa tra 4,9 mesi e 20 anni (età media 7 anni), affetti da tumori del sistema nervoso centrale (SNC), neuroblastoma o altri tumori solidi. La maggior parte dei soggetti colpiti da tumori del SNC era stato in precedenza sottoposto ad intervento chirurgico, seguito da radioterapia.
La prima parte dello studio, dedicata al dose-finding, si è focalizzata in particolare sui soggetti portatori di mutazioni a carico dei geniNTRK1/2/3, ROS1 e ALK (12 pazienti su 29).
Nella valutazione dei risultati, per ‘risposta completa’ si intende la scomparsa totale del tumore e un miglioramento o una stabilizzazione dei sintomi neurologici. Per ‘risposta parziale’ si intende invece una riduzione pari o superiore al 30% delle dimensioni dei tumori solidi e una riduzione pari o superiore al 50% dei tumori a carico del SNC, con stabilità dei sintomi neurologici. Per ‘progressione di malattia’ si intende un aumento pari o superiore al 20% delle dimensioni dei tumori solidi o del 25% per i tumori del SNC o un peggioramento delle condizioni neurologiche. Per ‘malattia stabile’ infine si intende l’assenza di progressione o di riduzione delle dimensioni del tumore.
I risultati dello studio
12 pazienti hanno presentato delle risposte oggettive (scomparsa o riduzione delle dimensioni del tumore) dopo una media di 281 giorni di trattamento con entrectinib. Il tempo medio alla risposta è stato di 57 giorni e tutte le risposte si sono verificate con dosaggi di entrectinib di 400 mg/m2 di superficie corporea o superiori. Nessuna risposta si è osservata nei pazienti non portatori delle alterazioni geniche targettate da entrectinib.
Tumori del SNC: i 5 pazienti affetti da questi tumori hanno mostrato tutti una risposta oggettiva; un paziente, portatore di fusione dei geni ETV6-NTRK3, ha mostrato una risposta completa; gli altri 4 (portatori di tre fusioni geniche confermate di TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2 e di una fusione genica GOPC-ROS1 non confermata),una risposta parziale. Ancora da valutare la risposta di un ulteriore paziente affetto da tumore del SNC e portatore di una fusione KANK1-NTRK2.
Tumori extra-cranici(tre tumori miofibroblastici infiammatori, due fibrosarcomi infantili, un melanoma): tutti e sei i pazienti portatori di tumori solidi extra-SNC hanno presentato delle risposte oggettive; in un caso (fusione DCTN1-ALK) si è avuta una risposta completa; gli altri cinque (fusioni di TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B-ALK e ETV6-NTRK3) hanno avuto delle risposte parziali.
Neuroblastoma: un paziente, portatore di mutazione ALKF1174L, ha presentato una risposta completa.
Entrectinib è apparso complessivamente ben tollerato; tra gli effetti collaterali più di frequente registrati: fatigue, aumento della creatinina, disgeusia, aumento di peso; è stato inoltre osservato un caso di edema polmonare ad un dosaggio elevato. Il dosaggio raccomandato nei bambini è stato dunque fissato sui 550 mg/m2, in monosomministrazione giornaliera.
Verso lo studio di fase II
A breve partirà l’arruolamento dei pazienti per la fase 2, che valuterà l’efficacia del farmaco, oltre agli eventuali effetti collaterali a lungo termine, la durabilità della risposta durante e alla sospensione del trattamento.
I riflettori di tutto il mondo puntati su entrectinib, farmaco made in Italy
Entrectinibè un farmaco sperimentale, a somministrazione orale, per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati metastatici, caratterizzati da fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1. E’ un inibitore selettivo della tirosin-chinasi che inibisce l’attività chinasica delle proteine TRK A/B/C e ROS1, le cui fusioni inducono la proliferazione di alcune forme di carcinoma. Bloccando l’attività chinasica di ROS1 e NTRK, può indurre necrosi delle cellule tumorali che albergano fusioni di ROS1 e NTRK.
Il farmaco è frutto della ricerca italiana. Nato nel Centro Ricerche di Nerviano, al suo sviluppo clinico hanno contribuito il Niguarda Cancer Centere l'Istituto Nazionale dei Tumori, prima di essere sviluppato su scala mondiale da Roche.
La Food and Drug Administration americana ha di recente concesso la designazione di Priority Review per entrectinib per queste indicazioni: trattamento di pazienti pediatrici e adulti con tumore solido localmente avanzato e metastatico con fusione del gene NTRK, che hanno avuto una progressione della malattia in seguito a trattamenti precedenti, oppure in prima linea in assenza di terapie standard accettabili; trattamento di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico con riarrangiamento del gene ROS1.
Il farmaco ha inoltre ricevuto la ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy dall’FDA, la designazione di Priority Medicines (PRIME) dall’EMA e la designazione di Sakigake dalle autorità sanitarie giapponesi per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di NTRK nei pazienti adulti o pediatrici con progressione della malattia dopo altri trattamenti o in assenza di opzioni terapeutiche.
I finanziatori dello studio
Entrectinib è una molecola Roche, che ha finanziato lo studio. Alla realizzazione e al disegno di questo trial clinica ha contribuito però anche Alex’s Lemonade Stand Center of Excellence*.
Lo studio è pubblicato come abstract su Journal of Clinical Oncology (#10009) e sarà presentato il 2 giugno prossimo al congresso dell’ASCO a Chicago.
*Alex’s Lemonade Stand Foundation (ALSF) è un’organizzazione che tenta di cambiare il futuro dei bambini affetti da tumore, andando a finanziare la ricerca oncologica (ha elargito finora circa 1.000 grant a 135 istituzioni), facendo awareness, dando sostegno alle famiglie e attraverso l’empowerment di tutti quelli che si occupano del trattamento dei bambini con un tumore.
La fondatrice di ALSF è Alexandra (Alex) Scott, una bambina alla quale è stato diagnosticato un tumore poco prima di compiere il suo primo anno di vita. All’età di 4 anni, Alex ha chiesto ai genitori di aiutarla a mettere su uno stand davanti casa per vendere limonate, allo scopo di raccogliere soldi per aiutare i medici a trovare una cura per lei e per gli altri bambini. Il primo ‘Stand di Alex’ ha raccolto duemila dollari in un solo giorno e così, di anno in anno la piccola Alex è andata avanti con la sua raccolta fondi, vendendo le sue limonate. Il suo esempio commovente è stato emulato da tante altre persone, che hanno cominciato a raccogliere fondi per la causa di Alex.
La piccola è morta nel 2004. Aveva otto anni.
La sua coraggiosa iniziativa aveva portato a raccogliere un milione di dollari per la ricerca oncologica in pediatria. I suoi genitori nel 2005 hanno dato vita ad una fondazione, la Alex’s Lemonade Stand Foundation, che ha portato avanti la mission di Alex, fino a tagliare il traguardo dei 150 milioni di dollari, serviti finora a finanziare 1.000 progetti di ricerca cutting-edge presso 135 istituzioni.
Maria Rita Montebelli
Il farmaco oggetto di tanta attenzione è l’entrectinib, molecola a somministrazione orale, in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale. Agisce inibendo i pathway delle proteine correlate alle mutazioni presenti nei geni NTRK1/2/3, ROS1 e ALK, con l’obiettivo di uccidere le cellule tumorali. L’entrectinib ha la peculiarità di avere uno spettro di attività molto ampio, andando a colpire tante mutazioni diverse, mentre le altre terapie a target sono in genere dirette contro un’unica mutazione.
Lo studio STARTRK-NG
STARTRK-NG è un trial clinico di fase I/Ib che ha arruolato (fino a fine ottobre 2018), 29 pazienti di età compresa tra 4,9 mesi e 20 anni (età media 7 anni), affetti da tumori del sistema nervoso centrale (SNC), neuroblastoma o altri tumori solidi. La maggior parte dei soggetti colpiti da tumori del SNC era stato in precedenza sottoposto ad intervento chirurgico, seguito da radioterapia.
La prima parte dello studio, dedicata al dose-finding, si è focalizzata in particolare sui soggetti portatori di mutazioni a carico dei geniNTRK1/2/3, ROS1 e ALK (12 pazienti su 29).
Nella valutazione dei risultati, per ‘risposta completa’ si intende la scomparsa totale del tumore e un miglioramento o una stabilizzazione dei sintomi neurologici. Per ‘risposta parziale’ si intende invece una riduzione pari o superiore al 30% delle dimensioni dei tumori solidi e una riduzione pari o superiore al 50% dei tumori a carico del SNC, con stabilità dei sintomi neurologici. Per ‘progressione di malattia’ si intende un aumento pari o superiore al 20% delle dimensioni dei tumori solidi o del 25% per i tumori del SNC o un peggioramento delle condizioni neurologiche. Per ‘malattia stabile’ infine si intende l’assenza di progressione o di riduzione delle dimensioni del tumore.
I risultati dello studio
12 pazienti hanno presentato delle risposte oggettive (scomparsa o riduzione delle dimensioni del tumore) dopo una media di 281 giorni di trattamento con entrectinib. Il tempo medio alla risposta è stato di 57 giorni e tutte le risposte si sono verificate con dosaggi di entrectinib di 400 mg/m2 di superficie corporea o superiori. Nessuna risposta si è osservata nei pazienti non portatori delle alterazioni geniche targettate da entrectinib.
Tumori del SNC: i 5 pazienti affetti da questi tumori hanno mostrato tutti una risposta oggettiva; un paziente, portatore di fusione dei geni ETV6-NTRK3, ha mostrato una risposta completa; gli altri 4 (portatori di tre fusioni geniche confermate di TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2 e di una fusione genica GOPC-ROS1 non confermata),una risposta parziale. Ancora da valutare la risposta di un ulteriore paziente affetto da tumore del SNC e portatore di una fusione KANK1-NTRK2.
Tumori extra-cranici(tre tumori miofibroblastici infiammatori, due fibrosarcomi infantili, un melanoma): tutti e sei i pazienti portatori di tumori solidi extra-SNC hanno presentato delle risposte oggettive; in un caso (fusione DCTN1-ALK) si è avuta una risposta completa; gli altri cinque (fusioni di TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B-ALK e ETV6-NTRK3) hanno avuto delle risposte parziali.
Neuroblastoma: un paziente, portatore di mutazione ALKF1174L, ha presentato una risposta completa.
Entrectinib è apparso complessivamente ben tollerato; tra gli effetti collaterali più di frequente registrati: fatigue, aumento della creatinina, disgeusia, aumento di peso; è stato inoltre osservato un caso di edema polmonare ad un dosaggio elevato. Il dosaggio raccomandato nei bambini è stato dunque fissato sui 550 mg/m2, in monosomministrazione giornaliera.
Verso lo studio di fase II
A breve partirà l’arruolamento dei pazienti per la fase 2, che valuterà l’efficacia del farmaco, oltre agli eventuali effetti collaterali a lungo termine, la durabilità della risposta durante e alla sospensione del trattamento.
I riflettori di tutto il mondo puntati su entrectinib, farmaco made in Italy
Entrectinibè un farmaco sperimentale, a somministrazione orale, per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati metastatici, caratterizzati da fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1. E’ un inibitore selettivo della tirosin-chinasi che inibisce l’attività chinasica delle proteine TRK A/B/C e ROS1, le cui fusioni inducono la proliferazione di alcune forme di carcinoma. Bloccando l’attività chinasica di ROS1 e NTRK, può indurre necrosi delle cellule tumorali che albergano fusioni di ROS1 e NTRK.
Il farmaco è frutto della ricerca italiana. Nato nel Centro Ricerche di Nerviano, al suo sviluppo clinico hanno contribuito il Niguarda Cancer Centere l'Istituto Nazionale dei Tumori, prima di essere sviluppato su scala mondiale da Roche.
La Food and Drug Administration americana ha di recente concesso la designazione di Priority Review per entrectinib per queste indicazioni: trattamento di pazienti pediatrici e adulti con tumore solido localmente avanzato e metastatico con fusione del gene NTRK, che hanno avuto una progressione della malattia in seguito a trattamenti precedenti, oppure in prima linea in assenza di terapie standard accettabili; trattamento di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico con riarrangiamento del gene ROS1.
Il farmaco ha inoltre ricevuto la ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy dall’FDA, la designazione di Priority Medicines (PRIME) dall’EMA e la designazione di Sakigake dalle autorità sanitarie giapponesi per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di NTRK nei pazienti adulti o pediatrici con progressione della malattia dopo altri trattamenti o in assenza di opzioni terapeutiche.
I finanziatori dello studio
Entrectinib è una molecola Roche, che ha finanziato lo studio. Alla realizzazione e al disegno di questo trial clinica ha contribuito però anche Alex’s Lemonade Stand Center of Excellence*.
Lo studio è pubblicato come abstract su Journal of Clinical Oncology (#10009) e sarà presentato il 2 giugno prossimo al congresso dell’ASCO a Chicago.
*Alex’s Lemonade Stand Foundation (ALSF) è un’organizzazione che tenta di cambiare il futuro dei bambini affetti da tumore, andando a finanziare la ricerca oncologica (ha elargito finora circa 1.000 grant a 135 istituzioni), facendo awareness, dando sostegno alle famiglie e attraverso l’empowerment di tutti quelli che si occupano del trattamento dei bambini con un tumore.
La fondatrice di ALSF è Alexandra (Alex) Scott, una bambina alla quale è stato diagnosticato un tumore poco prima di compiere il suo primo anno di vita. All’età di 4 anni, Alex ha chiesto ai genitori di aiutarla a mettere su uno stand davanti casa per vendere limonate, allo scopo di raccogliere soldi per aiutare i medici a trovare una cura per lei e per gli altri bambini. Il primo ‘Stand di Alex’ ha raccolto duemila dollari in un solo giorno e così, di anno in anno la piccola Alex è andata avanti con la sua raccolta fondi, vendendo le sue limonate. Il suo esempio commovente è stato emulato da tante altre persone, che hanno cominciato a raccogliere fondi per la causa di Alex.
La piccola è morta nel 2004. Aveva otto anni.
La sua coraggiosa iniziativa aveva portato a raccogliere un milione di dollari per la ricerca oncologica in pediatria. I suoi genitori nel 2005 hanno dato vita ad una fondazione, la Alex’s Lemonade Stand Foundation, che ha portato avanti la mission di Alex, fino a tagliare il traguardo dei 150 milioni di dollari, serviti finora a finanziare 1.000 progetti di ricerca cutting-edge presso 135 istituzioni.
Maria Rita Montebelli
16 maggio 2019
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