Una nuova formulazione di un farmaco per prevenire un'eccessiva emorragia dopo il parto potrebbe salvare migliaia di vite delle donne nei Paesi a basso e medio reddito, secondo uno studio condotto dall'Oms in collaborazione con MSD for Mothers and Ferring Pharmaceuticals.
 
Attualmente, l'Oms raccomanda l'ossitocina come farmaco di prima scelta per prevenire un'eccessiva emorragia dopo il parto. L'ossitocina, tuttavia, deve essere conservata e trasportata a 2-8 gradi Celsius, il che è difficile da fare, in molti paesi, privando molte donne dell'accesso a questo farmaco salvavita. Quando possono ottenerlo, il farmaco può essere meno efficace a causa dell'esposizione al calore.  
 
Lo studio, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha mostrato un farmaco alternativo - carbetocina termostabile - essere sicuro ed efficace come l'ossitocina nella prevenzione dell'emorragia postpartum. Questa nuova formulazione di carbetocina non richiede refrigerazione e conserva la sua efficacia per almeno 3 anni conservati a 30 gradi Celsius e al 75% di umidità relativa.
 
Secondo i dati riportati nello studio, nonostante le sostanziali riduzioni della mortalità materna, l'emorragia continua a essere la più grande causa diretta di morte materna, con 661.000 morti in tutto il mondo tra il 2003 e il 2009. 
 
Più del 70% delle morti emorragiche si verificano dopo il parto, e la maggior parte è dovuta all'atonia uterina, che deriva dalla scarsa contrazione dell'utero dopo il parto. L'ossitocina, attuale terapia standard per la prevenzione dell'emorragia postpartum, ha un'efficacia spesso insoddisfacente a causa della sensibilità al calore e di problemi di qualità come un principio attivo insufficiente o impurità.
 
La  carbetocina termostabile, un analogo dell'ossitocina, non richiede il trasporto e lo stoccaggio a catena del freddo; è stato dimostrato che mantiene la stabilità per 36 mesi a 30 ° C e 75% di umidità relativa.  La formulazione termostabile di carbetocina differisce dalla formulazione esistente non termostabile solo nei suoi eccipienti.
 
"Questo è un nuovo sviluppo davvero incoraggiante che può rivoluzionare la nostra capacità di mantenere in vita madri e bambini", afferma Tedros Adhanom Ghebreyesus, direttore generale dell'Oms.
 
Circa 70.000 donne muoiono ogni anno a causa dell'emorragia post-partum - aumentando il rischio che i loro bambini muoiano anche entro un mese.
La sperimentazione clinica, la più grande del suo genere, ha studiato circa 30.000 donne che hanno partorito naturalmente in 10 paesi: Argentina, Egitto, India, Kenya, Nigeria, Singapore, Sud Africa, Tailandia, Uganda e Regno Unito.
 
A ogni donna è stata data in modo casuale una singola iniezione di carbetocina o ossitocina termostabile immediatamente dopo la nascita del bambino. Lo studio ha rilevato che entrambi i farmaci erano ugualmente efficaci nel prevenire un'emorragia eccessiva dopo la nascita.
Poiché entrambi i farmaci nello studio sono stati mantenuti alle temperature richieste per garantire la massima efficacia dell'ossitocina, lo studio potrebbe sottostimare il beneficio atteso con l'uso di carbetocina termostabile in situazioni reali in cui l'ossitocina potrebbe essersi degradata a causa dell'esposizione a temperature più elevate.
 
Dallo studio sono derivati due risultati primari. Il primo era un risultato composito della proporzione di donne con perdita di sangue di almeno 500 ml o l'uso di ulteriori agenti uterotonici a 1 ora e fino a 2 ore per le donne che continuavano a sanguinare dopo 1 ora.
 
Questo risultato è stato ritenuto sufficiente e appropriato per la presentazione per l'approvazione normativa dopo la discussione con l'Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito.
Il secondo risultato primario era la proporzione di donne con perdita di sangue di almeno 1000 ml a 1 ora e fino a 2 ore per le donne che continuavano a sanguinare dopo 1 ora. Questo risultato era stato utilizzato nelle precedenti linee guida dell'Oms sulla prevenzione dell'emorragia postpartum.
 
Gli esiti secondari includevano altre misurazioni relative alla perdita di sangue, come l'uso di ulteriori agenti uterotonici, altri interventi per fermare il sanguinamento e gli effetti avversi attesi, inclusi dolore al petto, vampate di calore, dolore addominale e vomito.
Per l'esito primario della perdita di sangue di almeno 500 ml o l'uso di ulteriori agenti uterotonici, è stato fissato un margine di non inferiorità di 1,16 sulla scala relativa per preservare almeno l'82% dell'effetto dell'ossitocina rispetto al placebo, assumendo le prevalenze da un revisione sistematica (dal 15 al 20% con ossitocina e dal 29 al 37% con placebo). 
 
Per il risultato primario della perdita di sangue di almeno 1000 ml, è stato impostato il margine di non inferiorità per preservare almeno il 75% dell'effetto di ossitocina rispetto al placebo, assumendo una prevalenza di questo risultato del 2% con ossitocina  e 3,84% con placebo (derivato da tassi con gestione attenta in una revisione sistematica).
 
La conservazione del 75% di 1,84 punti percentuali (cioè 3,84% - 2%) ha dato un margine sulla scala assoluta di 0,46 punti percentuali (o 2,46 ÷ 2 = 1,23 sulla scala relativa), ipotizzando una prevalenza del 2% con ossitocina.
Per mostrare la non inferiorità della carbetocina stabile al calore rispetto all'ossitocina entro un margine di 1,23 sulla scala relativa, con l'80% di potenza e con un livello di significatività del 2,5%, è stato calcolato che 29.082 donne avrebbero dovuto essere arruolate, assumendo un uguale prevalenza di perdite ematiche di almeno 1000 ml del 2% in ciascun gruppo di trattamento.
 
Si è ipotizzato un tasso di perdita del 3% al follow-up, che ha portato a una stima del campione di 30.000. Questa dimensione del campione ha fornito lo studio con una potenza superiore al 99% per l'esito della perdita di sangue di almeno 500 ml o l'uso di ulteriori agenti uterotonici. La dimensione del campione è stata calcolata per diversi scenari come specificato nel protocollo. Per lo scenario di una prevalenza dell'1,5% per l'esito della perdita di sangue di almeno 1000 ml, il margine sulla scala relativa era 1,31.
 
Gli esiti secondari sono stati valutati solo per la superiorità, con l'uso di rischi relativi con intervalli di confidenza del 95% che sono stati stimati con le stesse tecniche descritte per gli esiti primari. Poiché il piano di analisi statistica non includeva una disposizione per correggere gli intervalli di confidenza per confronti multipli, le larghezze degli intervalli di confidenza non erano aggiustate per confronti multipli, quindi gli intervalli non dovrebbero essere usati per inferire effetti di trattamento definitivi per esiti secondari. 
 
 "Lo sviluppo di un farmaco per prevenire un'emorragia postpartum che continua a rimanere efficace in condizioni calde e umide è una buona notizia per milioni di donne che partoriscono in parti del mondo senza accesso ad una refrigerazione affidabile", afferma Metin Gülmezoglu, responsabile del Dipartimento di salute e ricerca riproduttiva all'Oms.
Il prossimo passo è la revisione e l'approvazione da parte dei paesi.
L'Oms chiederà al suo gruppo di sviluppo della linea guida di valutare se la carbetocina stabile al calore debba essere un farmaco raccomandato per la prevenzione dell'emorragia postpartum.
 
Questo studio dell'Oms, noto anche come il campione (C arbetocin HA e M orrhage Prevent ION) di prova, è stato finanziato dalla MSD for Mothers.
Carbetocina termostabile è stata fornita da Ferring Pharmaceuticals, l'innovatore di prodotto e l'ossitocina è stato fornito da Novartis per lo studio.
 
Lo studio è stato condotto nell'ambito di un accordo di collaborazione tra l'Oms, MSD for Mothers e Ferring Pharmaceuticals.
In seguito ai risultati positivi del processo, le parti lavoreranno ora per promuovere un accesso economico a questo farmaco salvavita in paesi che hanno un alto carico di morti materne.
 

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