Le cure palliative mirano a garantire il controllo dei sintomi e la miglior qualità di vita possibile per i pazienti la cui malattia di base, caratterizzata da un’inarrestabile evoluzione e da una prognosi infausta, non risponde più ai trattamenti specifici.

L’Agenzia Italiana del Farmaco e la Società Italiana di Cure Palliative, nell’ambito del tavolo di lavoro dedicato, hanno redatto due documenti che raccolgono le evidenze scientifiche disponibili a supporto dell’impiego off-label dei medicinali più frequentemente utilizzati nell’ambito delle cure palliative, rispettivamente nelle popolazioni pediatrica e adulta. L’obiettivo è attestare l’uso off-label consolidato di tali farmaci e proporne il loro utilizzo ai sensi della legge 648/96, in assenza di dati derivanti dai relativi studi clinici registrativi.
A oggi, infatti, i trattamenti farmacologici palliativi, pur essendo basati su pratiche consolidate e specifiche linee guida, sono spesso impiegati nella pratica clinica in modo off-label, ovvero in maniera non conforme (per indicazione e/o via di somministrazione, posologia e formulazione) alle indicazioni autorizzate dalle agenzie regolatorie. Ciò è dovuto principalmente alla complessità di condurre studi randomizzati controllati in popolazioni fragili, quali adulti e bambini, nella fase terminale della vita, che comporta quindi la mancata registrazione di indicazioni in ambito palliativo.

L’impiego di medicinali off-label rappresenta, in taluni casi, l’unica possibilità terapeutica per il clinico di trattare il proprio paziente in assenza di alternative autorizzate. Tuttavia, tale approccio apre il dibattito su uno degli ambiti più delicati della medicina, quello riguardante gli aspetti etici di trattamenti non autorizzati; presenta, inoltre, importanti risvolti clinici e legali, poiché, oltre all'assunzione di responsabilità diretta da parte del medico prescrittore, comporta anche la necessità di compartecipazione informata dei pazienti e dei loro familiari ed effetti sulla  rimborsabilità di tali approcci.

I documenti pubblicati contengono una lista di possibili farmaci da impiegare ai sensi della Legge 648/96: nello specifico si tratta di 10 farmaci impiegati off-label routinariamente nelle cure palliative in età pediatrica e di 8 utilizzati con le stesse finalità nell’adulto. Per ciascun principio attivo individuato è stata formalizzata una scheda in cui è indicata la specifica indicazione di richiesta di autorizzazione nella pratica clinica, il razionale e le evidenze a supporto della richiesta (con l’abstract dei singoli lavori) ed eventuali note aggiuntive.

Off label e cure palliative nell'età adulta

Il primo documento riguarda i farmaci off label da utilizzare negli adulti.

Nella pratica medica si assiste a una frequente prescrizione di farmaci off-Iabel che sembra coinvolgere soprattutto alcuni gruppi di pazienti, bambini, anziani, persone alla fine della vita, per i quali spesso non vi è una efficace terapia approvata e nei quali, per ragioni legate a riconosciuta fragilità, la proposizione e conduzione di studi clinici, in particolare controllati randomizzati, risulta a tutt'oggi complessa. Un recente studio canadese ad esempio, rileva una frequenza di prescrizioni off-Iabel dell'11%, per anticonvulsivanti, antipsicotici e antidepressivi. Un'indagine del 2006 condotta negli Stati Uniti dimostra che il 21% delle prescrizioni dei 160 farmaci più comuni risulta essere off-Iabel.

Ulteriori studi condotti dal 2005 al 2011 indicano come la prescrizione off-Iabel sia diffusa in tutto il mondo e in vari settori della pratica medica: medicina generale (11%), psichiatria (8%), ostetricia, pediatria (fino al 89%), oncologia (fino al 65%), HIV/AIDS (fino al 40%) e cure palliative (2, 8) . Nel 2009 è stata condotta un'analisi osservazionale in alcuni hospice italiani (66 centri di cure palliative) che ha rilevato una prescrizione di farmaci off-Iabel per indicazione del 4.5% di tutte le prescrizioni terapeutiche effettuate nel 25.2% dei pazienti, mentre l'uso offIabel per via di somministrazione sottocutanea, non indicata in scheda tecnica, interessava l'85.4% di tutte le prescrizioni sottocute (escluse insulina ed eparina).

Il documento offre un elenco di farmaci utilizzati off-label nelle cure palliative ritenuti essenziali per risolvere, almeno in parte, la difficile situazione di non disporre di medicinali studiati e approvati. Sono stati individuati 8 farmaci che routinariamente, per specifiche indicazioni, nella pratica clinica delle cure palliative, vengono utilizzati off-label, con modalità che differiscono da quelle per cui sono stati autorizzati in termini di indicazione terapeutica, via di somministrazione e formulazione. I farmaci individuati sono: aloperidolo, butilbromuro di joscina, desametasone, gabapentin, metoclopramide, midazolam, morfina solfato e morfina cloridrato, octreotide.

Per poter articolare una proposta di inserimento nella lista dei farmaci erogabili, il lavoro comprende informazioni circa l’evidenza scientifica a supporto dell’uso off-label (dati di letteratura, RCT, uso consolidato nella pratica) e l’utilizzo del principio attivo nell’indicazione off-label in altri Paesi.
È stato inoltre analizzato lo stato dell'arte relativo a precedenti richieste di inserimento nell'elenco dell’Aifa.

La lista ha la finalità di indicare i principi attivi, per ciascuna classe ATC, che possano essere utilizzati nell’adulto nell’ambito delle cure palliative, anche se il loro uso non è autorizzato.

Per alcuni di essi si tratta di un utilizzo razionale in quanto supportato dalle evidenze disponibili, anche se non esistono a supporto del loro impiego formali studi registrativi, perché si tratta di molecole vecchie o per difficoltà oggettive nella conduzione di trial clinici in cure palliative.

Per ciascun principio attivo individuato è stata formalizzata una scheda in cui è indicata la specifica indicazione di richiesta di autorizzazione nella pratica clinica, il razionale della richiesta, le evidenze a supporto della richiesta (con l’abstract dei singoli lavori), eventuali note aggiuntive.
In allegato al documento ci sono anche le tabelle riassuntive degli otto farmaci per i quali viene chiesto l’inserimento nell’elenco dei medicinali istituito con la legge 648/96 e per i quali è prevista l’acquisizione del relativo consenso informato.

Off label e cure palliative nell'età pediatrica

L’uso di farmaci off-label in età pediatrica, invece,  varia dall'11 all'80%, a seconda dei diversi setting clinici: è tra l'11 e il 37% in ambito ambulatoriale, va dal 16 al 62% nei reparti di pediatria generale e supera l'80% nelle terapie intensive pediatriche e neonatologiche.

Il documento offre un elenco di farmaci utilizzati off-label nelle cure palliative pediatriche e nella terapia del dolore e ritenuti essenziali per risolvere, almeno in parte, la scarsa disponibilità di medicinali studiati e approvati in età pediatrica.

Sono stati individuati 10 farmaci che routinariamente, per specifiche indicazioni, nella pratica clinica delle cure palliative sono utilizzati off-label con modalità che differiscono da quelle per cui sono stati autorizzati in termini di età, posologia, indicazione terapeutica, via di somministrazione e formulazione. I farmaci individuati sono: butilbromuro di joscina, desmedetomidina, fentanile, gabapentin, ketamina, ketorolac, lidocaina, midazolam, ondansetron, scopolamina.

La procedura è analoga a quella degli off label per gli adulti e per la proposta di inserimento nella lista dei farmaci erogabili ai sensi della legge 648/96, il lavoro comprende anche in questo caso informazioni circa l’evidenza scientifica a supporto dell’uso off-label (dati di letteratura, RCT, eventuali studi clinici in corso) e l’utilizzo del principio attivo nell’indicazione off-label in altri Stati membri (Inghilterra, con riferimento al Prontuario British National Formulary, BNF for children, edizione 2016-17).

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