QS Edizioni - venerdì 22 novembre 2024
Scienza e Farmaci
Artrite reumatoide: scoperte tre nuove molecole per trattare le forme più aggressive
di Maria Rita Montebelli
16 dicembre - Arrivano i farmaci ‘scritti’ al computer. Attraverso la sofisticata tecnica della modellistica computazionale, i ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, insieme ai colleghi del CNR di Roma, sono infatti riusciti ad individuare tre nuove famiglie di farmaci per le forme più aggressive di artrite reumatoide. Le molecole, coperte da brevetto, sono attualmente in fase di sviluppo da parte di un’azienda farmaceutica italiana.
L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica autoimmune che colpisce le articolazioni e progressivamente gli organi interni. In Italia si stima che i pazienti affetti siano 250-300.00, lo 0.5% circa della popolazione. I pazienti hanno caratteristiche molto diverse gli uni dagli altri; il 30% presenta una malattia aggressiva e progressiva per cui alla fine i farmaci convenzionali non funzionano e si rende necessario ricorrere alle terapie biologiche. “Anche queste terapie – spiega il professor Gianfranco Ferraccioli, Ordinario di Reumatologia all’Università Cattolica e Direttore del Polo Urologia, Nefrologia e Specialità Mediche del Policlinico'A. Gemelli'- purtroppo non funzionano in tutti i pazienti; oggi si stima che solo il 50% di loro risponda in maniera efficiente, i restanti in maniera meno brillante. Per cui c’è bisogno di scegliere molecole diverse per cercare di tenere il più possibile la malattia sotto controllo. E’ questo il motivo per cui un paziente può dover passare da un farmaco biologico all’altro. E più si va sull’utilizzo di più farmaci, più diventa difficile controllare la malattia.
Proprio pensando a questi pazienti che non rispondono in maniera ideale – prosegue Ferraccioli - abbiamo pensato di studiare le cellule responsabili primariamente della risposta biologica, cioè le cellule T, che sono preponderanti nell’infiltrare le articolazioni dei questi soggetti colpiti da questa malattia. Abbiamo pensato che uno dei possibili antigeni responsabili dell’attivazione ‘perversa’ di queste cellule fosse uno dei componenti dell’articolazione, in particolare il collagene. Questo è il motivo per cui abbiamo studiato i linfociti T stimolati con il collagene per vedere se avessero caratteristiche diverse nei pazienti con artrite reumatoide, rispetto ai controlli. Quello che abbiamo trovato è che c’è una popolazione di cellule T, che rispondono a questo antigene presente all’interno delle articolazioni, che hanno la possibilità di espandere e di proliferare e di essere aggressivi, in maniera molto più violenta rispetto a quello che invece succede nei soggetti che non hanno la malattia”.
E sono queste le cellule ritenute responsabili di questa particolare autoreattività che genera questa malattia acuta, persistente, cronica ed aggressiva. Si tratta di linfociti T con un recettore particolare (una catena che si chiama TRVB25). Una volta identificata la catena responsabile dell’autoreattività, i ricercatori sono andati a sequenziare la catena, per andare a studiare la struttura di questo recettore. Per farlo, i ricercatori della Cattolica (lo studio è stato condotto dal prof. Ferraccioli insiemeall’Istituto di Patologia Generale con il professor Francesco Ria e la dottoressa Chiara Nicolòe all’Istituto di Biochimica e Biochimica Clinica con ilprofessor Bruno Giardina e il dottor Davide Pirolli), in collaborazione con il gruppo della dottoressa Maria Cristina De Rosadell’Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Icrm-Cnr) di Roma) sono ricorsi alla modellistica computazionale, una tecnica che consente di definire le strutture delle molecole che possono andare ad occupare questa ‘nicchia’ all’interno del recettore.
“Questetre famiglie di molecole, individuate con la modellistica computazionale – spiega la dottoressa De Rosa, del CNR di Roma - si incastrano nella sede bersaglio dei linfociti, come una chiave alla sua serratura, impedendo ai linfociti stessi di andare a danneggiare l’articolazione. Il loro bersaglio è infatti la 'nicchia' molecolare sulle articolazioni cui si vanno ad attaccare i linfociti T dannosi”.
Per bloccare l’interazione recettore-antigene (il collagene), la ‘tasca’ del recettore deve essere occupata in maniera veramente perfetta dalle molecole che rappresentano i farmaci putativi.
“Andando ad analizzare un vastissimo numero di molecole dal punto di vista computazionale e computeristico (la cosiddetta tecnica dello screening virtuale) – spiega Ferraccioli - alla fine è stato possibile individuare tre molecole in grado di entrare all’interno di questa tasca, in maniera quasi perfetta (l’occupazione va dal 90% al 96%). La molecola che occupa la tasca recettoriale per il 96% ha una capacità di bloccare l’attivazione di queste cellule molto elevata. In questo consiste il razionale di tutto il nostro studio.
Quello che riteniamo particolarmente attraente – prosegue Ferraccioli - è il fatto che tutto ciò funzioni soprattutto in quei pazienti che sono geneticamente predisposti alla forma più severa di malattia. E sono questi i pazienti che probabilmente beneficeranno molto di un approccio orientato in questo modo. Perché avendo una genetica che li predispone ad avere una malattia ‘cattiva’ (alcuni alleli del sistema di sorveglianza immunologica, le catene che definiscono il cosiddetto epitopo condiviso, sono responsabili di questa particolare attivazione della cellula e dunque della partenza dell’infiammazione acuta), questi soggetti potrebbero evidentemente fin dall’inizio essere trattati con una terapia mirata, in modo da bloccarla ed evitare che questo porti alle conseguenze tipiche della forma invalidante di questa malattia”.
Le tre nuove famiglie di molecole individuate sono chimiche ‘convenzionali’, abbastanza facili da sintetizzare. “Questo ci fa sperare – riflette Ferraccioli - che alla fine costeranno relativamente poco”.
Le tre molecole sono state coperte da un brevetto condiviso tra l’Università Cattolica e il CNR. Un’azienda farmaceutica italiana si sta adesso occupando di svilupparle come farmaci. Le nuove molecole, già testate sul modello animale di artrite, non sono risultate assolutamente tossiche per l’organismo, anche quando utilizzate a dosi massimali. Questo fa pensare che abbiano un’eccellente tollerabilità.
Il prossimo anno saranno effettuati nuovi test sugli animali per vedere se queste molecole siano in grado di funzionare su diversi modelli di artrite. Quindi i passerà agli studi di dose-finding sull’uomo.
“I tempi per realizzare e sperimentare il farmaco dipenderanno molto dagli investimenti che verranno effettuati – conclude Ferraccioli - ma ci auguriamo che possano, per il bene dei pazienti, arrivare presto sul mercato. Trattandosi di molecole chimiche conosciute la tempistica di raggiungimento del mercato dovrebbe essere ridotta”.
Maria Rita Montebelli
Proprio pensando a questi pazienti che non rispondono in maniera ideale – prosegue Ferraccioli - abbiamo pensato di studiare le cellule responsabili primariamente della risposta biologica, cioè le cellule T, che sono preponderanti nell’infiltrare le articolazioni dei questi soggetti colpiti da questa malattia. Abbiamo pensato che uno dei possibili antigeni responsabili dell’attivazione ‘perversa’ di queste cellule fosse uno dei componenti dell’articolazione, in particolare il collagene. Questo è il motivo per cui abbiamo studiato i linfociti T stimolati con il collagene per vedere se avessero caratteristiche diverse nei pazienti con artrite reumatoide, rispetto ai controlli. Quello che abbiamo trovato è che c’è una popolazione di cellule T, che rispondono a questo antigene presente all’interno delle articolazioni, che hanno la possibilità di espandere e di proliferare e di essere aggressivi, in maniera molto più violenta rispetto a quello che invece succede nei soggetti che non hanno la malattia”.
E sono queste le cellule ritenute responsabili di questa particolare autoreattività che genera questa malattia acuta, persistente, cronica ed aggressiva. Si tratta di linfociti T con un recettore particolare (una catena che si chiama TRVB25). Una volta identificata la catena responsabile dell’autoreattività, i ricercatori sono andati a sequenziare la catena, per andare a studiare la struttura di questo recettore. Per farlo, i ricercatori della Cattolica (lo studio è stato condotto dal prof. Ferraccioli insiemeall’Istituto di Patologia Generale con il professor Francesco Ria e la dottoressa Chiara Nicolòe all’Istituto di Biochimica e Biochimica Clinica con ilprofessor Bruno Giardina e il dottor Davide Pirolli), in collaborazione con il gruppo della dottoressa Maria Cristina De Rosadell’Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Icrm-Cnr) di Roma) sono ricorsi alla modellistica computazionale, una tecnica che consente di definire le strutture delle molecole che possono andare ad occupare questa ‘nicchia’ all’interno del recettore.
“Questetre famiglie di molecole, individuate con la modellistica computazionale – spiega la dottoressa De Rosa, del CNR di Roma - si incastrano nella sede bersaglio dei linfociti, come una chiave alla sua serratura, impedendo ai linfociti stessi di andare a danneggiare l’articolazione. Il loro bersaglio è infatti la 'nicchia' molecolare sulle articolazioni cui si vanno ad attaccare i linfociti T dannosi”.
Per bloccare l’interazione recettore-antigene (il collagene), la ‘tasca’ del recettore deve essere occupata in maniera veramente perfetta dalle molecole che rappresentano i farmaci putativi.
“Andando ad analizzare un vastissimo numero di molecole dal punto di vista computazionale e computeristico (la cosiddetta tecnica dello screening virtuale) – spiega Ferraccioli - alla fine è stato possibile individuare tre molecole in grado di entrare all’interno di questa tasca, in maniera quasi perfetta (l’occupazione va dal 90% al 96%). La molecola che occupa la tasca recettoriale per il 96% ha una capacità di bloccare l’attivazione di queste cellule molto elevata. In questo consiste il razionale di tutto il nostro studio.
Quello che riteniamo particolarmente attraente – prosegue Ferraccioli - è il fatto che tutto ciò funzioni soprattutto in quei pazienti che sono geneticamente predisposti alla forma più severa di malattia. E sono questi i pazienti che probabilmente beneficeranno molto di un approccio orientato in questo modo. Perché avendo una genetica che li predispone ad avere una malattia ‘cattiva’ (alcuni alleli del sistema di sorveglianza immunologica, le catene che definiscono il cosiddetto epitopo condiviso, sono responsabili di questa particolare attivazione della cellula e dunque della partenza dell’infiammazione acuta), questi soggetti potrebbero evidentemente fin dall’inizio essere trattati con una terapia mirata, in modo da bloccarla ed evitare che questo porti alle conseguenze tipiche della forma invalidante di questa malattia”.
Le tre nuove famiglie di molecole individuate sono chimiche ‘convenzionali’, abbastanza facili da sintetizzare. “Questo ci fa sperare – riflette Ferraccioli - che alla fine costeranno relativamente poco”.
Le tre molecole sono state coperte da un brevetto condiviso tra l’Università Cattolica e il CNR. Un’azienda farmaceutica italiana si sta adesso occupando di svilupparle come farmaci. Le nuove molecole, già testate sul modello animale di artrite, non sono risultate assolutamente tossiche per l’organismo, anche quando utilizzate a dosi massimali. Questo fa pensare che abbiano un’eccellente tollerabilità.
Il prossimo anno saranno effettuati nuovi test sugli animali per vedere se queste molecole siano in grado di funzionare su diversi modelli di artrite. Quindi i passerà agli studi di dose-finding sull’uomo.
“I tempi per realizzare e sperimentare il farmaco dipenderanno molto dagli investimenti che verranno effettuati – conclude Ferraccioli - ma ci auguriamo che possano, per il bene dei pazienti, arrivare presto sul mercato. Trattandosi di molecole chimiche conosciute la tempistica di raggiungimento del mercato dovrebbe essere ridotta”.
Maria Rita Montebelli
16 dicembre 2015
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