QS Edizioni - sabato 23 novembre 2024
Scienza e Farmaci
Inibitori di pompa protonica. Se presi a lungo possono essere pericolosi. Ecco perché
di Maria Rita Montebelli
23 novembre - Hanno rivoluzionato il trattamento dell’ulcera peptica e della malattia da reflusso, ma adesso se ne sta francamente abusando (in Italia ben tre PPI sono nella top ten dei farmaci più venduti). Assumere a lungo e magari ad elevati dosaggi i PPI non comporta solo uno spreco di risorse ma anche concreti pericoli per la salute che gli autori di una review appena pubblicata su CMAJ inquadrano in tre categorie
Sono tra i farmaci più prescritti in assoluto. Ma gli inibitori di pompa protonica (PPI) dovrebbero essere prescritti al dosaggio inferiore e per il minor lasso di tempo possibile, in relazione alla condizione trattata . E non certo all’infinito e senza alcuna rivalutazione, come purtroppo spesso avviene.
Il motivo non è solo quello dello spreco di risorse, ma del pericolo degli effetti indesiderati anche gravi che una somministrazione sconsiderata di questa categoria di farmaci può causare.
Un messaggio questo che dovrebbe arrivare anche a tutti i medici e i pazienti italiani, visto che nel nostro Paese pantoprazolo, lansoprazolo e omeprazolo figurano nella top ten dei farmaci più prescritti. Con buona pace dell’appropriatezza e della evidence based medicine.
A fare il punto sugli effetti collaterali da PPI, ancora poco conosciuti, provvede adesso una review pubblicata su CMAJ (Canadian Medical Association Journal).
“La somministrazione di PPI si può associare ad un numero di effetti avversi rari, ma potenzialmente molto seri – rimarca il dottor Todd C. Lee, specialista in medicina interna presso il Dipartimento di Medicina della McGill University Health Centre, Montréal (Canada) – Si tratta di eventi non frequenti, ma se rapportati alla moltitudine di persone in trattamento con questi farmaci, decine di milioni nel mondo, il loro impatto diventa decisamente rilevante”.
Molti pazienti – scrivono gli autori nella loro review – come gli adulti in trattamento con FANS, cortisonici o anti-aggreganti, richiedono un trattamento a lungo termine con i PPI per ridurre il rischio di emorragie gastrointestinali. Tuttavia, per il fatto che sono generalmente ben tollerati, i PPI vengono sempre più spesso prescritti per sintomi gastrointestinali banali e senza indicazioni evidence-based. E in ogni caso, anche chi li assume per un motivo valido, dovrebbe essere rivalutato periodicamente dal proprio medico curante.
L’assunzione prolungata può essere infatti gravata da effetti collaterali. Al punto che sia la FDA che Health Canada hanno lanciato degli allarmi sulla loro safety, soprattutto per quanto riguarda il rischio di infezioni da Clostridium difficile, di fratture e di grave ipomagnesemia.
Gli autori della review pubblicata su CMAJ distinguono tre diverse categorie di possibili eventi indesiderati da PPI: interazioni farmacologiche, complicanze non infettive e complicanze infettive.
Interazioni farmacologiche.
La più famosa e discussa interazione farmacologica con i PPI, è quella relativa al clopidogrel. Uno studio di popolazione su 13.636 pazienti in trattamento con clopidogrel dopo un infarto del miocardio ha evidenziato che l’uso concomitante di omeprazolo si associava ad un aumento rischio di recidiva di infarto (OR 1,27). Questa associazione non veniva osservata con il pantoprazolo. Alla luce di questo allarme, è stata effettuata una revisione e metanalisi di 25 studi su 159.138 pazienti che confermava come l’uso concomitante di PPI e di clopidogrel si associava ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) del 29% e ad un aumentato rischio di infarto del 31%, senza tuttavia un impatto sulla mortalità.
Di risultato opposto, il COGENT (Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease) uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato versus placebo, che ha valutato l’associazione di aspirina, clopidogrel e omeprazolo in un’unica compressa, in soggetti con indicazione alla doppia terapia antiaggregante. Lo studio ha dimostrato che questo trattamento preveniva i sanguinamenti del tratto gastro-intestinale superiore (NNT 200), senza peraltro evidenziare un’associazione tra uso di PPI e aumentato rischio di infarto.
Il dibattito insomma è ancora aperto, ma nel frattempo l’FDA consiglia di “evitare l’uso concomitante di esomeprazolo/omeprazolo e clopidogrel”.
I livelli terapeutici di diversi farmaci possono risultare alterati dall’assunzione di PPI, in particolare di omeprazolo, che presenta un’elevata affinità per il citocromo P450 2C19 e una moderata affinità per il P450 3A4. A rischio l’associazione tra PPI e terapie sostitutive per la tiroide, chemioterapici (es. metotrexate), antimicotici e antiretrovirali.
Eventi indesiderati non infettivi.
Sono diversi quelli possibili e molto eterogenei. Due trial randomizzati su volontari sani che avevano assunto per 4-8 settimane dei PPI, hanno dimostrato nel 20-44% dei partecipanti la comparsa di dispepsia alla sospensione del farmaco, dovuta agli elevati livelli di gastrina e di cromogranina A. Questa ipersecrezione acida di ‘rimbalzo’ richiede dunque lo scalaggio graduale dei PPI nei soggetti sottoposti a trattamenti prolungati.
L’alterazione dei livelli di pH gastrici, riduce l’assorbimento della vitamina B12 e del ferro non eme. La revisione sistematica degli studi osservazionali suggerisce che l’impiego dei PPI a lungo termine (oltre 2 anni) si associa ad un rischio aumentato dell’83% di deficit di vitamina B12.
Uno studio ha dimostrato che l’assorbimento di ferro inorganico risulta ridotto già dopo due mesi di terapia con PPI, mentre un altro trial ha dimostrato che i soggetti in terapia cronica con PPI presentano un ridotto valore di emoglobina e un volume corpuscolare medio inferiore.
A rischio, con il trattamento prolungato con PPI (soprattutto in chi li assume da oltre 5 anni), anche l’assorbimento di magnesio. L’ipomagnesemia grave può causare a sua volta una serie di problemi, dalla tetania, alle convulsioni, alle aritmie. Per questo l’FDA raccomanda a tutti i cardiopatici ad alto rischio, che richiedano un trattamento prolungato con PPI, di controllare periodicamente la magnesemia.
Diverse metanalisi e revisioni sistematiche hanno dimostrato un’associazione tra impiego recente e cronico di PPI e il rischio di fratture, sia negli uomini che nelle donne. Un’associazione questa mai osservata con la ranitidina. Alla base di questo effetto potrebbe esserci la ridotta biodisponibilità orale di calcio indotta dai PPI; ipergastrinemia e lieve ipomagnesemia inoltre stimolano la produzione di PTH che induce un maggior riassorbimento dell’osso. Un’altra ipotesi vuole che i PPI inibiscano le pompe protoniche degli osteoclasti, portando così ad un’aumentata attività degli osteoclasti e ad un’alterazione diretta del metabolismo osseo.
Uno studio francese sulle nefriti interstiziali acute indotte da farmaci e uno studio retrospettivo americano indicano un ruolo dei PPI rispettivamente nel 16,7% e nel 14% dei casi di nefriti interstiziali da farmaci. L’incidenza di questo effetto indesiderato è molto bassa, per questo è necessario pensare ai PPI come ‘colpevoli’ per arrivare ad individuarli come responsabili di questa condizione e interromperne la somministrazione.
Uno studio osservazionale su dati provenienti dal German Study on Aging, Cognition and Dementia in Primary Care Patients, ha dimostrato che l’uso di PPI si associa ad un’aumentata incidenza di tutte le forme di demenza (+ 38%) e soprattutto di Alzheimer (+ 44%). Varie le ipotesi messe in campo per spiegare questa associazione. Il lansoprazolo aumenterebbe la produzione di proteina beta amiloide, implicata nella patogenesi dell’Alzheimer. Il gastrin releasing peptide, che risulta elevato negli utilizzatori di PPI, è implicato nella modulazione delle funzioni cerebrali correlate allo stress e all’ansia.
Complicanze infettive
Una vasta metanalisi su 23 studi e 272.636 pazienti dimostra che l’impiego di PPI si associa ad un aumento del 69% del rischio relativo di infezione da Clostridium difficile, una condizione causa di importante morbilità e mortalità. L’NNH (Number Needed to Harm) per il PPI sarebbe dunque di 50 a 14 giorni nei soggetti ospedalizzati e in trattamento sia con PPI, che con antibiotici. L’uso dei PPI è stato associato anche ad un aumento delle recidive di diarrea da C. difficile. Eppure, nonostante queste evidenze – sottolineano gli autori – sono ancora pochissimi i pazienti ai quali viene sospeso il trattamento con PPI durante un’infezione da Clostridium difficile; una tragedia nella tragedia se si considera che il 50% circa delle prescrizioni di PPI sono potenzialmente inappropriate.
Un’altra metanalisi ha dimostrato che l’uso di PPI si associa anche ad un aumentato rischio di altre infezioni intestinali; tra le più frequenti quella da Campylobacter e da Salmonella.
I pazienti con cirrosi e ascite possono presentare la cosiddetta peritonite batterica spontanea che rappresenta un’importante causa di morbilità e mortalità. Questa condizione sarebbe dovuta ad una traslocazione batterica e i soggetti in trattamento con PPI sarebbero ad aumentato rischio. Due metanalisi suggeriscono infatti che i soggetti in trattamento con PPI presentano un rischio di 2-3 volte maggiore di sviluppare una peritonite batterica spontanea. Alla luce di queste evidenze, le linee guida dell’ American Association for the Study of Liver Diseases suggeriscono di utilizzare con estrema cautela i PPI nei pazienti con cirrosi, facendo grande attenzione alla durata della terapia in quelli con patologia ulcerosa o utilizzando i PPI per un periodo di tempo molto contenuto dopo un intervento di legatura delle varici esofagee.
Una metanalisi su 23 studi randomizzati e controllati e su 8 studi non randomizzati ha dimostrato che i PPI sarebbero associati anche ad un aumentato rischio (+27%) di polmonite; il rischio è più elevato (+34%) per le polmoniti acquisite in comunità, è maggiore entro i primi 7 giorni dall’inizio del trattamento con PPI, ma persiste fino a 180 giorni dall’avvio dello stesso. Va detto che questi studi non tengono conto della presenza o meno di reflusso gastroesofageo, una condizione che di per sé può associarsi sia all’impiego di PPI che alla comparsa di polmonite.
Insomma ce n’è abbastanza di che riflettere sull’opportunità di continuare a prescrivere i PPI in maniera indiscriminata, spesso senza una corretta indicazione e a tempo indefinito. Gli autori della review suggeriscono di prescrivere questi farmaci, preziosi se usati correttamente, al dosaggio più basso e per il periodo di tempo più breve possibile.
Fortemente raccomandata anche la rivalutazione periodica dei pazienti che li assumono cronicamente, per cogliere eventuali stati carenziali o effetti indesiderati da trattamento prolungato con PPI.
Infine gli autori, sulla scorta dei principi della campagna Choosing Wisely Canada (e di quella analoga condotta negli Stati Uniti), invitano medici e pazienti a confrontarsi sempre circa la necessità di effettuare una serie di esami, di assumere farmaci o sottoporsi a procedure, per arrivare ad operare scelte efficaci e smart che assicurino dei trattamenti di elevato livello.
Maria Rita Montebelli
Il motivo non è solo quello dello spreco di risorse, ma del pericolo degli effetti indesiderati anche gravi che una somministrazione sconsiderata di questa categoria di farmaci può causare.
Un messaggio questo che dovrebbe arrivare anche a tutti i medici e i pazienti italiani, visto che nel nostro Paese pantoprazolo, lansoprazolo e omeprazolo figurano nella top ten dei farmaci più prescritti. Con buona pace dell’appropriatezza e della evidence based medicine.
A fare il punto sugli effetti collaterali da PPI, ancora poco conosciuti, provvede adesso una review pubblicata su CMAJ (Canadian Medical Association Journal).
“La somministrazione di PPI si può associare ad un numero di effetti avversi rari, ma potenzialmente molto seri – rimarca il dottor Todd C. Lee, specialista in medicina interna presso il Dipartimento di Medicina della McGill University Health Centre, Montréal (Canada) – Si tratta di eventi non frequenti, ma se rapportati alla moltitudine di persone in trattamento con questi farmaci, decine di milioni nel mondo, il loro impatto diventa decisamente rilevante”.
Molti pazienti – scrivono gli autori nella loro review – come gli adulti in trattamento con FANS, cortisonici o anti-aggreganti, richiedono un trattamento a lungo termine con i PPI per ridurre il rischio di emorragie gastrointestinali. Tuttavia, per il fatto che sono generalmente ben tollerati, i PPI vengono sempre più spesso prescritti per sintomi gastrointestinali banali e senza indicazioni evidence-based. E in ogni caso, anche chi li assume per un motivo valido, dovrebbe essere rivalutato periodicamente dal proprio medico curante.
L’assunzione prolungata può essere infatti gravata da effetti collaterali. Al punto che sia la FDA che Health Canada hanno lanciato degli allarmi sulla loro safety, soprattutto per quanto riguarda il rischio di infezioni da Clostridium difficile, di fratture e di grave ipomagnesemia.
Gli autori della review pubblicata su CMAJ distinguono tre diverse categorie di possibili eventi indesiderati da PPI: interazioni farmacologiche, complicanze non infettive e complicanze infettive.
Interazioni farmacologiche.
La più famosa e discussa interazione farmacologica con i PPI, è quella relativa al clopidogrel. Uno studio di popolazione su 13.636 pazienti in trattamento con clopidogrel dopo un infarto del miocardio ha evidenziato che l’uso concomitante di omeprazolo si associava ad un aumento rischio di recidiva di infarto (OR 1,27). Questa associazione non veniva osservata con il pantoprazolo. Alla luce di questo allarme, è stata effettuata una revisione e metanalisi di 25 studi su 159.138 pazienti che confermava come l’uso concomitante di PPI e di clopidogrel si associava ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) del 29% e ad un aumentato rischio di infarto del 31%, senza tuttavia un impatto sulla mortalità.
Di risultato opposto, il COGENT (Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease) uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato versus placebo, che ha valutato l’associazione di aspirina, clopidogrel e omeprazolo in un’unica compressa, in soggetti con indicazione alla doppia terapia antiaggregante. Lo studio ha dimostrato che questo trattamento preveniva i sanguinamenti del tratto gastro-intestinale superiore (NNT 200), senza peraltro evidenziare un’associazione tra uso di PPI e aumentato rischio di infarto.
Il dibattito insomma è ancora aperto, ma nel frattempo l’FDA consiglia di “evitare l’uso concomitante di esomeprazolo/omeprazolo e clopidogrel”.
I livelli terapeutici di diversi farmaci possono risultare alterati dall’assunzione di PPI, in particolare di omeprazolo, che presenta un’elevata affinità per il citocromo P450 2C19 e una moderata affinità per il P450 3A4. A rischio l’associazione tra PPI e terapie sostitutive per la tiroide, chemioterapici (es. metotrexate), antimicotici e antiretrovirali.
Eventi indesiderati non infettivi.
Sono diversi quelli possibili e molto eterogenei. Due trial randomizzati su volontari sani che avevano assunto per 4-8 settimane dei PPI, hanno dimostrato nel 20-44% dei partecipanti la comparsa di dispepsia alla sospensione del farmaco, dovuta agli elevati livelli di gastrina e di cromogranina A. Questa ipersecrezione acida di ‘rimbalzo’ richiede dunque lo scalaggio graduale dei PPI nei soggetti sottoposti a trattamenti prolungati.
L’alterazione dei livelli di pH gastrici, riduce l’assorbimento della vitamina B12 e del ferro non eme. La revisione sistematica degli studi osservazionali suggerisce che l’impiego dei PPI a lungo termine (oltre 2 anni) si associa ad un rischio aumentato dell’83% di deficit di vitamina B12.
Uno studio ha dimostrato che l’assorbimento di ferro inorganico risulta ridotto già dopo due mesi di terapia con PPI, mentre un altro trial ha dimostrato che i soggetti in terapia cronica con PPI presentano un ridotto valore di emoglobina e un volume corpuscolare medio inferiore.
A rischio, con il trattamento prolungato con PPI (soprattutto in chi li assume da oltre 5 anni), anche l’assorbimento di magnesio. L’ipomagnesemia grave può causare a sua volta una serie di problemi, dalla tetania, alle convulsioni, alle aritmie. Per questo l’FDA raccomanda a tutti i cardiopatici ad alto rischio, che richiedano un trattamento prolungato con PPI, di controllare periodicamente la magnesemia.
Diverse metanalisi e revisioni sistematiche hanno dimostrato un’associazione tra impiego recente e cronico di PPI e il rischio di fratture, sia negli uomini che nelle donne. Un’associazione questa mai osservata con la ranitidina. Alla base di questo effetto potrebbe esserci la ridotta biodisponibilità orale di calcio indotta dai PPI; ipergastrinemia e lieve ipomagnesemia inoltre stimolano la produzione di PTH che induce un maggior riassorbimento dell’osso. Un’altra ipotesi vuole che i PPI inibiscano le pompe protoniche degli osteoclasti, portando così ad un’aumentata attività degli osteoclasti e ad un’alterazione diretta del metabolismo osseo.
Uno studio francese sulle nefriti interstiziali acute indotte da farmaci e uno studio retrospettivo americano indicano un ruolo dei PPI rispettivamente nel 16,7% e nel 14% dei casi di nefriti interstiziali da farmaci. L’incidenza di questo effetto indesiderato è molto bassa, per questo è necessario pensare ai PPI come ‘colpevoli’ per arrivare ad individuarli come responsabili di questa condizione e interromperne la somministrazione.
Uno studio osservazionale su dati provenienti dal German Study on Aging, Cognition and Dementia in Primary Care Patients, ha dimostrato che l’uso di PPI si associa ad un’aumentata incidenza di tutte le forme di demenza (+ 38%) e soprattutto di Alzheimer (+ 44%). Varie le ipotesi messe in campo per spiegare questa associazione. Il lansoprazolo aumenterebbe la produzione di proteina beta amiloide, implicata nella patogenesi dell’Alzheimer. Il gastrin releasing peptide, che risulta elevato negli utilizzatori di PPI, è implicato nella modulazione delle funzioni cerebrali correlate allo stress e all’ansia.
Complicanze infettive
Una vasta metanalisi su 23 studi e 272.636 pazienti dimostra che l’impiego di PPI si associa ad un aumento del 69% del rischio relativo di infezione da Clostridium difficile, una condizione causa di importante morbilità e mortalità. L’NNH (Number Needed to Harm) per il PPI sarebbe dunque di 50 a 14 giorni nei soggetti ospedalizzati e in trattamento sia con PPI, che con antibiotici. L’uso dei PPI è stato associato anche ad un aumento delle recidive di diarrea da C. difficile. Eppure, nonostante queste evidenze – sottolineano gli autori – sono ancora pochissimi i pazienti ai quali viene sospeso il trattamento con PPI durante un’infezione da Clostridium difficile; una tragedia nella tragedia se si considera che il 50% circa delle prescrizioni di PPI sono potenzialmente inappropriate.
Un’altra metanalisi ha dimostrato che l’uso di PPI si associa anche ad un aumentato rischio di altre infezioni intestinali; tra le più frequenti quella da Campylobacter e da Salmonella.
I pazienti con cirrosi e ascite possono presentare la cosiddetta peritonite batterica spontanea che rappresenta un’importante causa di morbilità e mortalità. Questa condizione sarebbe dovuta ad una traslocazione batterica e i soggetti in trattamento con PPI sarebbero ad aumentato rischio. Due metanalisi suggeriscono infatti che i soggetti in trattamento con PPI presentano un rischio di 2-3 volte maggiore di sviluppare una peritonite batterica spontanea. Alla luce di queste evidenze, le linee guida dell’ American Association for the Study of Liver Diseases suggeriscono di utilizzare con estrema cautela i PPI nei pazienti con cirrosi, facendo grande attenzione alla durata della terapia in quelli con patologia ulcerosa o utilizzando i PPI per un periodo di tempo molto contenuto dopo un intervento di legatura delle varici esofagee.
Una metanalisi su 23 studi randomizzati e controllati e su 8 studi non randomizzati ha dimostrato che i PPI sarebbero associati anche ad un aumentato rischio (+27%) di polmonite; il rischio è più elevato (+34%) per le polmoniti acquisite in comunità, è maggiore entro i primi 7 giorni dall’inizio del trattamento con PPI, ma persiste fino a 180 giorni dall’avvio dello stesso. Va detto che questi studi non tengono conto della presenza o meno di reflusso gastroesofageo, una condizione che di per sé può associarsi sia all’impiego di PPI che alla comparsa di polmonite.
Insomma ce n’è abbastanza di che riflettere sull’opportunità di continuare a prescrivere i PPI in maniera indiscriminata, spesso senza una corretta indicazione e a tempo indefinito. Gli autori della review suggeriscono di prescrivere questi farmaci, preziosi se usati correttamente, al dosaggio più basso e per il periodo di tempo più breve possibile.
Fortemente raccomandata anche la rivalutazione periodica dei pazienti che li assumono cronicamente, per cogliere eventuali stati carenziali o effetti indesiderati da trattamento prolungato con PPI.
Infine gli autori, sulla scorta dei principi della campagna Choosing Wisely Canada (e di quella analoga condotta negli Stati Uniti), invitano medici e pazienti a confrontarsi sempre circa la necessità di effettuare una serie di esami, di assumere farmaci o sottoporsi a procedure, per arrivare ad operare scelte efficaci e smart che assicurino dei trattamenti di elevato livello.
Maria Rita Montebelli
23 novembre 2015
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