Un nuovo biomarcatore permette di predire, nel tumore mammario HER2 positivo, la resistenza a terapie mirate di recente sviluppo. La proteina detective è hMENA11a, una variante del gene MENA. Lo studio pubblicato su Oncogene dal team di Paola Nisticò del Laboratorio di Immunologia dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena in collaborazione con l’Anatomia Patologica dell’Istituto, dimostra che hMENA11a sostiene l’attivazione di oncogeni importanti, quali HER2 ed HER3, e la proliferazione e la resistenza alla morte cellulare.
 
I ricercatori hanno provato che la riduzione della quantità della proteina nelle cellule tumorali le rende suscettibili a nuovi farmaci, in grado di bloccare la via di segnale di PI3K, la cui attivazione è un evento frequente nei tumori e favorisce la progressione tumorale, oltre alla resistenza alla chemio- e alla radioterapia. Lo studio ha importanti implicazioni cliniche e suggerisce che l’espressione di hMENA11a può rappresentare un biomarcatore di risposta a terapie mirate, grazie anche alla disponibilità di un anticorpo monoclonale che permette di riconoscere nei tessuti tumorali l’espressione della proteina. Lo studio è finanziato dall'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.

Le terapie mirate ai recettori HER2-HER3 hanno migliorato in maniera significativa la sopravvivenza delle pazienti affette da carcinoma mammario. A volte tuttavia i tumori di queste pazienti diventano resistenti alle terapie. Ecco perché molti ricercatori studiano i meccanismi della resistenza e provano strategie per aggirarli. Il lavoro di ricercatori dell’Istituto Regina Elena dimostra che una forma particolare della proteina MENA, hMENA11a, può collaborare con l’attività oncogenica dei recettori della famiglia EGFR, rendendo le cellule tumorali resistenti alla morte cellulare e attivando quindi i meccanismi di resistenza che il tumore adotta per sopravvivere.
 
“Il gene hMENA - spiega Paola Trono, primo autore dello studio - è presente nel corso della trasformazione da cellula normale a cellula tumorale e produce diverse forme proteiche durante la progressione del carcinoma della mammella, utilizzando un meccanismo biologico chiamato splicing alternativo. Lo splicing alternativo è un meccanismo altamente complesso che consente di produrre varianti di una stessa proteina, con funzioni anche opposte, a partire dallo stesso gene. L’espressione di hMENA11A, nei tumori HER2 positivi, è correlata con l’espressione dell’oncogene HER3 e soprattutto con il suo stato di attivazione che è considerato determinante nei meccanismi di resistenza a terapie mirate nel carcinoma della mammella”.
 
Lo studio è stato realizzato grazie a una nuova piattaforma tecnologica (Reverse Phase Protein Array, RPPA), disponibile presso l’Istituto Superiore di Sanità, che permette di valutare l’attività di una proteina nel complesso network delle vie di segnale associate al tumore. “Una volta validato su grandi casistiche – evidenzia Paola Nisticò - l’impiego di hMENA11a potrà essere indicativo di successo o fallimento di terapie antitumorali dirette verso PI3K. Pertanto l’analisi della sua espressione guiderà gli oncologi verso una scelta terapeutica con il massimo beneficio per i pazienti”.
 

“PI3K è il gene più frequentemente alterato nei tumori della mammella - conclude Ruggero De Maria, Direttore Scientifico IRE – Pertanto aver scoperto che questa proteina hMENA11a conferisce resistenza agli inibitori di PI3K apre delle nuove prospettive terapeutiche molto importanti. In futuro speriamo di identificare farmaci in grado di inibire l’espressione e l’attività di questa proteina in modo da poter aumentare l’efficacia delle terapie attualmente in sperimentazione clinica”. 

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