QS Edizioni - domenica 22 dicembre 2024
Scienza e Farmaci
Diabete e obesità. Ecco tutte le novità terapeutiche in arrivo nei prossimi anni
di Maria Rita Montebelli
20 giugno - Dalle insuline inalatorie e in cerotto, agli analoghi del GLP-1 orali, agli anticorpi ‘attivanti’ il recettore dell’insulina per il diabete; dalla liraglutide alla lorcaserina per l’obesità. Si prepara la carica delle nuove terapie per contrastare la pandemia di ‘diabesità’, presentate al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) appena concluso a San Francisco.
Insulina inalatoria. Ci si prova da anni a mettere a punto un’insulina da somministrare per via inalatoria, anziché sottocutanea; ma tutti i tentativi passati sono falliti perché esponevano al rischio di complicanze polmonari. Ma adesso ci si riprova. Al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) sono stati presentati due studi, richiesti dall’FDA, per l’approvazione di una nuova insulina inalatoria (Technosphere Insulin Inhalation Powder). Il primo di questi ha dimostrato che l’insulina inalatoria dà un minor numero di crisi ipoglicemiche e di aumento ponderale, rispetto a quella somministrata per via tradizionale, senza provocare complicanze polmonari. In un secondo studio, un gruppo di pazienti con diabete scompensato, mai trattati in precedenza con insulina, sono stati randomizzati a insulina inalatoria o a placebo; il gruppo trattato ha mostrato un miglior compenso glicemico, al prezzo di un minimo incremento ponderale. Gli episodi di ipoglicemia, sebbene maggiori nel gruppo trattato, sono stati relativamente scarsi. La decisione dell’FDA circa l’autorizzazione al commercio di questa nuova insulina è attesa per il prossimo luglio.
Insulina in cerotto. Un’ulteriore alternativa all’insulina iniettabile, in fase di studio è il cosiddetto ‘cerotto’. Topicon è una nuova piattaforma tecnologica, progettata per consentire un rilascio transdermico passivo di insulina (determir e glargine liofilizzate), attraverso un cerotto Thermomatrix. In uno studio in vitro, un gruppo di ricercatori americani ha dimostrato che le formulazioni Topicon a base di analogo lento dell’insulina, passavano dallo stato solido (a 25°) ad uno stato gelatinoso (a 32°, la temperatura della pelle), consentendo un assorbimento graduale e costante di insulina per via transdermica, per sette giorni. Sono attesi a breve gli studi di validazione su modello suino, con analoghi rapidi dell’insulina.
Insuline orali. A metà strada tra un’insulina orale e un cerotto, all’ADA è stato presentato uno studio di fase I che prevedeva la somministrazione di insulina attraverso una striscia, da applicare sulla mucosa orale, che rilascia gradualmente insulina, legata a nanoparticelle inerti. La sperimentazione sull’insulina transorale ha dato risultati promettenti, determinando un rapido assorbimento e una buona bioattività della stessa. Molti sono gli studi in corso mirati alla messa a punto di formulazioni di insulina per via orale. L’ORMD-0801 è un programma di studi sperimentali che utilizza la tecnologia POD, con supporto antiproteolitico e fattori di facilitazione dell’assorbimento, per consentire la somministrazione di insulina per via orale e il suo assorbimento attraverso il tratto gastrointestinale. L’ORMD-0801 ha dimostrato la possibilità di ottenere un buon controllo metabolico sia nel diabete di tipo 1 che 2; è al momento in corso un vasto programma di trial clinici, mentre si continuano ad sperimentare migliorie tecnologiche, quali l’aggiunta di particolari surfactant all’insulina orale.
Le premiscelate del terzo millennio. Al congresso di San Francisco è stata presentata una metanalisi post hoc che dimostra come gli adulti con diabete di tipo 2, che raggiungevano un target di emoglobina glicata inferiore a 7%, presentino un rischio di ipoglicemia nettamente inferiore con la nuova premiscelata Ryzodeg, rispetto a quelli in trattamento con l’insulina bifasica aspart 30. La metanalisi ha confrontato i tassi di ipoglicemia nei due gruppi di trattamento, al termine del programma dei sei studi BOOST, che hanno avuto una durata di 26 settimane e hanno coinvolto oltre duemila persone, in 30 nazioni. Il rischio di ipoglicemia complessiva e notturna è risultato rispettivamente inferiore del 30% e del 66% nei soggetti trattati con la nuova premiscelata, rispetto a quelli in trattamento con aspart bifasica. I soggetti trattati con Ryzodeg inoltre presentavano una maggiore riduzione dell’insulina a digiuno, rispetto ai trattati con aspart bifasica (-54,8 mg/dl contro -38 mg/dl); infine le unità di insulina giornaliere medie impiegate al termine dello studio sono risultate inferiori nel gruppo Ryzodeg, che nel gruppo aspart bifasica (rispettivamente 0,9 U/Kg, contro 1,1 U/Kg). Ryzodeg è la prima associazione al mondo, in un’unica penna, di due analoghi dell’insulina, l’ultralenta degludec e la rapida aspart, in rapporto 70/30. È già stata approvata in Europa e in diversi altri Paesi del mondo.
Le nuove associazioni insulina-GLP 1 analogo. Due in uno nella stessa penna. Ci si prova con IDegLira, una combinazione di insulina degludec e liraglutide (un GLP1 analogo) che prevede una singola iniezione al giorno, per il trattamento del diabete di tipo 2. I risultati dell’estensione di 26 settimane dello studio DUAL, presentati al congresso dell’American Diabetes Association confermano l’efficacia e la sicurezza di questa associazione precostituita. A 52 settimane, IDegLira ha dimostrato una persistente e statisticamente significativa riduzione dell’emoglobina glicata di 1,8 punti percentuali, rispetto ai valori basali, in una popolazione di adulti con diabete di tipo 2, non trattati in precedenza con insulina. I valori medi di emoglobina glicata al termine dello studio sono stati 6,4% con IDegLira, 6,9% con l’insulina degludec e 7,1% con liraglutide. Ben il 78% dei soggetti in trattamento con IDegLira ha raggiunto il target di emoglobina glicata inferiore al 7%, contro il 63% di quelli trattati con degludec e il 57% di quelli in terapia con liraglutide. I soggetti trattati con IDegLira, al termine dello studio presentavano un calo ponderale medio di 0,4 Kg, mentre quelli in trattamento con insulina mostravano un aumento di peso di 2,3 Kg; al contrario, i soggetti trattati con liraglutide presentavano un calo ponderale di 3 Kg. Il tasso di ipoglicemie nei soggetti trattati con IDegLira infine è stato del 37% inferiore rispetto ai soggetti trattati con degludec; quelli del gruppo liraglutide, mostravano i tassi più bassi in assoluto. “Mantenere il compenso glicemico, man mano che il diabete progredisce – commenta il professor John Buse, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina (USA) – è un problema, visto che i pazienti hanno timore di iniziare nuovi trattamenti che possono comportare il rischio di effetti indesiderati, quali l’aumento del peso o l’ipoglicemia. I risultati degli studi con IDegLira presentati al congresso dell’ADA indicano tuttavia che questo trattamento può fugare queste preoccupazioni”.
L’analogo del GLP1 orale. Sono allo studio formulazioni orali anche per gli analoghi del GLP 1. Molti i benefici teorici di questa nuova formulazione: posologia facilitata, rilascio più fisiologico sul sito d’azione, riduzione degli effetti indesiderati gastro-intestinali. Il nuovo farmaco sperimentale della TransTech Pharma, per ora definito dalla sigla TTP273, ha dimostrato una buona efficacia sia in monosomministrazione serale, che nei regimi a due somministrazioni al giorno. Oltre ad una sensibile riduzione della glicemia, il nuovo farmaco orale ha prodotto una riduzione dei valori pressori (sia diastolici che sistolici) e dei trigliceridi. Il TTP054 è una seconda molecola, messa a punto dalla di TransTech Pharma, nell’ambito del suo programma di sviluppo di agonisti recettoriali del GLP-1; anche TTP054 è un agonista non-peptidico del recettore per il GLP-1 sulle cellule pancreatiche, che si è dimostrato efficace in somministrazione orale per il trattamento del diabete di tipo 2. E’ al momento in valutazione in studi di dose-finding.
Un anticorpo monoclonale anti-diabete. Un’azienda biotech californiana, la XOMA, sta sperimentando un approccio del tutto innovativo al trattamento del diabete. Si tratta di un anticorpo monoclonale che si lega al recettore per l’insulina, modulandone l’azione. Nelle intenzioni degli sperimentatori, questo farmaco dovrebbe essere somministrato sottocute una volta alla settimana per garantire un’insulinizzazione basale, senza il rischio di crisi ipoglicemiche. IL farmaco è stato finora sperimentato su primati, con buoni risultati; sono attesi a breve i primi studi nel’uomo.
Le performance anti-diabete del farmaco anti-obesità.La lorcaserina è un nuovo farmaco, approvato dall’FDA come terapia anti-obesità, in aggiunta ad una dieta ipocalorica e ad un programma di esercizio fisico, per la gestione a lungo termine dei soggetti obesi o in sovrappeso; il farmaco non è stato approvato dall’EMA, che non ha ritenuto soddisfacente il suo profilo di sicurezza. Lorcaserina è un agonista selettivo del recettore 2c della serotonina (5HT2c) che causa un aumento del senso di sazietà dopo il pasto e una riduzione del senso di fame; questi effetti provocano una minor assunzione di cibo e quindi un calo ponderale. Una riduzione anche modesta del peso, intorno al 5%, può migliorare il compenso glicemico e ridurre il rischio di diabete. Un’analisi post hoc, presentata all’ADA, ha valutato la progressione dalla condizione di prediabete a quella di diabete, nell’arco di un anno di terapia con lorcaserina, confrontata con il placebo; i dati esaminati provenivano dai trial BLOOM/BLOSSOM, condotti su una popolazione di soggetti obesi (BMI 30-45), non diabetici e con almeno una condizione comorbile, associata all’obesità. Il trattamento con lorcaserina ha prodotto un maggior calo ponderale, che nel gruppo di controllo e una minore progressione verso una condizione di diabete; nell’arco dell’anno di durata dello studio, hanno sviluppato diabete il 2% dei soggetti trattati con lorcaserina, contro il 3% del gruppo placebo.
Liraglutide: l’anti-obesità 3.0 Il programma di studi LEAD ne ha ampiamente dimostrata l’efficacia come antidiabetico. Adesso, tocca ai trial del programma SCALE (Satiety and Clinical Adiposity – LiraglutideEvidence) dimostrare che questo analogo del GLP-1, prodotto dalla danese Novo Nordisk, è efficace anche come farmaco anti-obesità negli adulti in sovrappeso/obesi e affetti da diabete mellito di tipo 2. La posologia per questo nuovo campo di applicazione è superiore a quella utilizzata in clinica nel diabete (3,0 mg/die contro gli 1,8 mg/die tradizionali). I risultati a 56 settimane dello studio di fase 3a SCALE Diabetes, condotto su 846 pazienti e presentati al congresso dell’American Diabetes Association, evidenziano che liraglutide 3 mg/die ha comportato una riduzione di peso del 5,9% rispetto ai valori iniziali, contro il -4,6% di liraglutide 1,8 mg/dl e il 2% del placebo. Ben il 22% dei trattati con liraglutide 3 mg/die ha ottenuto con questo trattamento un calo ponderale superiore al 10% dei valori basali, al termine delle 56 settimane dello studio. Oltre al calo ponderale, liraglutide 3,0 mg ha prodotto anche una riduzione di 1,3 punti percentuali di emoglobina glicata e oltre il 70% dei trattati ha raggiunto il target di emoglobina glicata inferiore a 7%. Sulla base dei risultati del programma di studi SCALE, è stata avanzata da mesi una richiesta di New Drug Application (NDA) e una di Marketing Authorization Application (MAA) sia all’FDA, che all’EMA per l’impiego di liraglutide come terapia per la gestione cronica del peso negli adulti obesi o in sovrappeso (con BMI ≥ 27) e con diabete di tipo 2.
Maria Rita Montebelli
Insulina in cerotto. Un’ulteriore alternativa all’insulina iniettabile, in fase di studio è il cosiddetto ‘cerotto’. Topicon è una nuova piattaforma tecnologica, progettata per consentire un rilascio transdermico passivo di insulina (determir e glargine liofilizzate), attraverso un cerotto Thermomatrix. In uno studio in vitro, un gruppo di ricercatori americani ha dimostrato che le formulazioni Topicon a base di analogo lento dell’insulina, passavano dallo stato solido (a 25°) ad uno stato gelatinoso (a 32°, la temperatura della pelle), consentendo un assorbimento graduale e costante di insulina per via transdermica, per sette giorni. Sono attesi a breve gli studi di validazione su modello suino, con analoghi rapidi dell’insulina.
Insuline orali. A metà strada tra un’insulina orale e un cerotto, all’ADA è stato presentato uno studio di fase I che prevedeva la somministrazione di insulina attraverso una striscia, da applicare sulla mucosa orale, che rilascia gradualmente insulina, legata a nanoparticelle inerti. La sperimentazione sull’insulina transorale ha dato risultati promettenti, determinando un rapido assorbimento e una buona bioattività della stessa. Molti sono gli studi in corso mirati alla messa a punto di formulazioni di insulina per via orale. L’ORMD-0801 è un programma di studi sperimentali che utilizza la tecnologia POD, con supporto antiproteolitico e fattori di facilitazione dell’assorbimento, per consentire la somministrazione di insulina per via orale e il suo assorbimento attraverso il tratto gastrointestinale. L’ORMD-0801 ha dimostrato la possibilità di ottenere un buon controllo metabolico sia nel diabete di tipo 1 che 2; è al momento in corso un vasto programma di trial clinici, mentre si continuano ad sperimentare migliorie tecnologiche, quali l’aggiunta di particolari surfactant all’insulina orale.
Le premiscelate del terzo millennio. Al congresso di San Francisco è stata presentata una metanalisi post hoc che dimostra come gli adulti con diabete di tipo 2, che raggiungevano un target di emoglobina glicata inferiore a 7%, presentino un rischio di ipoglicemia nettamente inferiore con la nuova premiscelata Ryzodeg, rispetto a quelli in trattamento con l’insulina bifasica aspart 30. La metanalisi ha confrontato i tassi di ipoglicemia nei due gruppi di trattamento, al termine del programma dei sei studi BOOST, che hanno avuto una durata di 26 settimane e hanno coinvolto oltre duemila persone, in 30 nazioni. Il rischio di ipoglicemia complessiva e notturna è risultato rispettivamente inferiore del 30% e del 66% nei soggetti trattati con la nuova premiscelata, rispetto a quelli in trattamento con aspart bifasica. I soggetti trattati con Ryzodeg inoltre presentavano una maggiore riduzione dell’insulina a digiuno, rispetto ai trattati con aspart bifasica (-54,8 mg/dl contro -38 mg/dl); infine le unità di insulina giornaliere medie impiegate al termine dello studio sono risultate inferiori nel gruppo Ryzodeg, che nel gruppo aspart bifasica (rispettivamente 0,9 U/Kg, contro 1,1 U/Kg). Ryzodeg è la prima associazione al mondo, in un’unica penna, di due analoghi dell’insulina, l’ultralenta degludec e la rapida aspart, in rapporto 70/30. È già stata approvata in Europa e in diversi altri Paesi del mondo.
Le nuove associazioni insulina-GLP 1 analogo. Due in uno nella stessa penna. Ci si prova con IDegLira, una combinazione di insulina degludec e liraglutide (un GLP1 analogo) che prevede una singola iniezione al giorno, per il trattamento del diabete di tipo 2. I risultati dell’estensione di 26 settimane dello studio DUAL, presentati al congresso dell’American Diabetes Association confermano l’efficacia e la sicurezza di questa associazione precostituita. A 52 settimane, IDegLira ha dimostrato una persistente e statisticamente significativa riduzione dell’emoglobina glicata di 1,8 punti percentuali, rispetto ai valori basali, in una popolazione di adulti con diabete di tipo 2, non trattati in precedenza con insulina. I valori medi di emoglobina glicata al termine dello studio sono stati 6,4% con IDegLira, 6,9% con l’insulina degludec e 7,1% con liraglutide. Ben il 78% dei soggetti in trattamento con IDegLira ha raggiunto il target di emoglobina glicata inferiore al 7%, contro il 63% di quelli trattati con degludec e il 57% di quelli in terapia con liraglutide. I soggetti trattati con IDegLira, al termine dello studio presentavano un calo ponderale medio di 0,4 Kg, mentre quelli in trattamento con insulina mostravano un aumento di peso di 2,3 Kg; al contrario, i soggetti trattati con liraglutide presentavano un calo ponderale di 3 Kg. Il tasso di ipoglicemie nei soggetti trattati con IDegLira infine è stato del 37% inferiore rispetto ai soggetti trattati con degludec; quelli del gruppo liraglutide, mostravano i tassi più bassi in assoluto. “Mantenere il compenso glicemico, man mano che il diabete progredisce – commenta il professor John Buse, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina (USA) – è un problema, visto che i pazienti hanno timore di iniziare nuovi trattamenti che possono comportare il rischio di effetti indesiderati, quali l’aumento del peso o l’ipoglicemia. I risultati degli studi con IDegLira presentati al congresso dell’ADA indicano tuttavia che questo trattamento può fugare queste preoccupazioni”.
L’analogo del GLP1 orale. Sono allo studio formulazioni orali anche per gli analoghi del GLP 1. Molti i benefici teorici di questa nuova formulazione: posologia facilitata, rilascio più fisiologico sul sito d’azione, riduzione degli effetti indesiderati gastro-intestinali. Il nuovo farmaco sperimentale della TransTech Pharma, per ora definito dalla sigla TTP273, ha dimostrato una buona efficacia sia in monosomministrazione serale, che nei regimi a due somministrazioni al giorno. Oltre ad una sensibile riduzione della glicemia, il nuovo farmaco orale ha prodotto una riduzione dei valori pressori (sia diastolici che sistolici) e dei trigliceridi. Il TTP054 è una seconda molecola, messa a punto dalla di TransTech Pharma, nell’ambito del suo programma di sviluppo di agonisti recettoriali del GLP-1; anche TTP054 è un agonista non-peptidico del recettore per il GLP-1 sulle cellule pancreatiche, che si è dimostrato efficace in somministrazione orale per il trattamento del diabete di tipo 2. E’ al momento in valutazione in studi di dose-finding.
Un anticorpo monoclonale anti-diabete. Un’azienda biotech californiana, la XOMA, sta sperimentando un approccio del tutto innovativo al trattamento del diabete. Si tratta di un anticorpo monoclonale che si lega al recettore per l’insulina, modulandone l’azione. Nelle intenzioni degli sperimentatori, questo farmaco dovrebbe essere somministrato sottocute una volta alla settimana per garantire un’insulinizzazione basale, senza il rischio di crisi ipoglicemiche. IL farmaco è stato finora sperimentato su primati, con buoni risultati; sono attesi a breve i primi studi nel’uomo.
Le performance anti-diabete del farmaco anti-obesità.La lorcaserina è un nuovo farmaco, approvato dall’FDA come terapia anti-obesità, in aggiunta ad una dieta ipocalorica e ad un programma di esercizio fisico, per la gestione a lungo termine dei soggetti obesi o in sovrappeso; il farmaco non è stato approvato dall’EMA, che non ha ritenuto soddisfacente il suo profilo di sicurezza. Lorcaserina è un agonista selettivo del recettore 2c della serotonina (5HT2c) che causa un aumento del senso di sazietà dopo il pasto e una riduzione del senso di fame; questi effetti provocano una minor assunzione di cibo e quindi un calo ponderale. Una riduzione anche modesta del peso, intorno al 5%, può migliorare il compenso glicemico e ridurre il rischio di diabete. Un’analisi post hoc, presentata all’ADA, ha valutato la progressione dalla condizione di prediabete a quella di diabete, nell’arco di un anno di terapia con lorcaserina, confrontata con il placebo; i dati esaminati provenivano dai trial BLOOM/BLOSSOM, condotti su una popolazione di soggetti obesi (BMI 30-45), non diabetici e con almeno una condizione comorbile, associata all’obesità. Il trattamento con lorcaserina ha prodotto un maggior calo ponderale, che nel gruppo di controllo e una minore progressione verso una condizione di diabete; nell’arco dell’anno di durata dello studio, hanno sviluppato diabete il 2% dei soggetti trattati con lorcaserina, contro il 3% del gruppo placebo.
Liraglutide: l’anti-obesità 3.0 Il programma di studi LEAD ne ha ampiamente dimostrata l’efficacia come antidiabetico. Adesso, tocca ai trial del programma SCALE (Satiety and Clinical Adiposity – LiraglutideEvidence) dimostrare che questo analogo del GLP-1, prodotto dalla danese Novo Nordisk, è efficace anche come farmaco anti-obesità negli adulti in sovrappeso/obesi e affetti da diabete mellito di tipo 2. La posologia per questo nuovo campo di applicazione è superiore a quella utilizzata in clinica nel diabete (3,0 mg/die contro gli 1,8 mg/die tradizionali). I risultati a 56 settimane dello studio di fase 3a SCALE Diabetes, condotto su 846 pazienti e presentati al congresso dell’American Diabetes Association, evidenziano che liraglutide 3 mg/die ha comportato una riduzione di peso del 5,9% rispetto ai valori iniziali, contro il -4,6% di liraglutide 1,8 mg/dl e il 2% del placebo. Ben il 22% dei trattati con liraglutide 3 mg/die ha ottenuto con questo trattamento un calo ponderale superiore al 10% dei valori basali, al termine delle 56 settimane dello studio. Oltre al calo ponderale, liraglutide 3,0 mg ha prodotto anche una riduzione di 1,3 punti percentuali di emoglobina glicata e oltre il 70% dei trattati ha raggiunto il target di emoglobina glicata inferiore a 7%. Sulla base dei risultati del programma di studi SCALE, è stata avanzata da mesi una richiesta di New Drug Application (NDA) e una di Marketing Authorization Application (MAA) sia all’FDA, che all’EMA per l’impiego di liraglutide come terapia per la gestione cronica del peso negli adulti obesi o in sovrappeso (con BMI ≥ 27) e con diabete di tipo 2.
Maria Rita Montebelli
20 giugno 2014
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