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Martedì 03 MAGGIO 2016
Cancro. Il test utilizzato finora per studiare i nuovi farmaci potrebbe essere sbagliato

Una ricerca della Vanderbilt University potrebbe provocare un terremoto nella comunità scientifica e nelle divisioni ricerca e sviluppo delle aziende farmaceutiche con interessi nel campo dell’oncologia. Messi in discussione i test ‘statici’ utilizzati finora per valutare la proliferazione di linee cellulari di tumore cimentate con nuovi potenziali agenti farmacologi. La loro proposta è di sostituire il test tradizionale, con uno ‘dinamico’, ispirato alla biologia dei sistemi e più aderente alla realtà

Il metodo tradizionale utilizzato nei laboratori di tutto il mondo per testare l’attività anti-tumorale dei nuovi farmaci su linee cellulari potrebbe essere sbagliato. A dare il clamoroso annuncio è una ricerca della Vanderbilt University pubblicata su Nature Methods.
 
Lo studio getta così una pesante ombra di dubbio sui metodi utilizzati finora dalla comunità scientifica e dalla ricerca delle aziende farmaceutiche, per testare putative nuove molecole anti-cancro.
“Oltre il 90% delle nuove molecole passate al vaglio degli studi preclinici si rivelano un fallimento, che costa all’azienda che le ha studiate fino a quello stadio centinaia di milioni di dollari – spiega Vito Quaranta, direttore del Quantitative Systems Biology Center della Vanderbilt - Di certo la colpa non sarà tutta di questo metodo fallace utilizzato finora per la valutazione dei nuovi farmaci, ma varrebbe proprio la pena fare una stima dell’impatto che ha avuto su questa spesa”.
 
I ricercatori della Vanderbilt hanno dunque messo a punto un nuovo sistema (il DIP, drug-induced proliferation rate) per valutare l’effetto di un agente farmacologico sulla proliferazione cellulare, che dovrebbe soppiantare il metodo tradizionale.
Da oltre 30 anni, la capacità di un nuovo farmaco putativo di uccidere le cellule è stata valutata aggiungendolo ad una coltura cellulare e contando poi quante cellule sono ancora vive dopo 72 ore. Questi test di proliferazione che misurano il numero delle cellule ad un determinato punto temporale non tengono in considerazione il bias dovuto alla proliferazione cellulare esponenziale, anche in presenza del farmaco.
 
“Le cellule – spiega Quaranta – non sono tutte uguali; tutte proliferano in maniera esponenziale, ma a diverse velocità. A 72 ore alcune cellule si saranno raddoppiate tre volte, altre per niente. Anche i farmaci non si comportano allo stesso modo su tutte le linee cellulari; così un farmaco potrebbe avere un effetto immediato su una linea cellulare e ritardato in un’altra.”
 
Partendo da questi presupposti i ricercatori della Vanderbilt, in collaborazione con Carlos Lopez, biologo computazionale, hanno utilizzato un approccio che è una via di mezzo tra il modeling matematico e quello sperimentale, per dimostrare la presenza di un bias tempo-dipendete nei test di proliferazione statici e per sviluppare il test DIP, che è invece indipendente dal fattore tempo.
 
“E’ la biologia dei sistemi a fare la differenza – spiega Quaranta – perché consente di considerare le cellula e la vita in generale come sistemi dinamici”.
Si tratta di risultati di grande importanza, anche alla luce dei recenti sforzi internazionali di generare dei dati che comprendano le risposte di migliaia di linee cellulari a centinaia di nuovi composti. Le banche dati Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) e Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) contengono i dati sulla risposta ai farmaci, oltre ai dati genomici e proteomici che definiscono l’identikit molecolare di ogni linea cellulare.
 
“L’idea è quella di cercare correlazioni statistiche per utilizzare queste enormi banche dati come strumenti di scoperta di nuovi farmaci anti-tumorali. Se il metro utilizzato finora per valutare la sensibilità delle cellule ad un farmaco è sbagliato – afferma Quaranta - le correlazioni statistiche che ne conseguono, non possono essere corrette. Nello studio pubblicato su Nature Methods, i ricercatori americani sono andati a valutare le risposte di quattro diverse linee cellulari di melanoma al vemurafenib, sia con la metrica standard usata per le banche dati CCLE e GDSC, che con il tasso DIP. In una linea cellulare è emerso un risultato molto contrastante applicando i due diversi metodi. “In particolare – spiegano gli autori – il test ‘statico’ dimostra che quella linea cellulare è molto sensibile al vemurafenib, mentre la nostra analisi dimostra che non è così. Un breve periodo di sensibilità al farmaco, subito seguito da un rebound, può ingannare la metrica statica, ma non il tasso DIP”.
 
La metrica DIP ha anche un altro vantaggio: può rivelare quali farmaci sono davvero citotossici e quali solo citostatici. Sebbene i farmaci citostatici possano avere effetti terapeutici promettenti all’inizio, finiscono col lasciare vive le cellule tumorali che in questo modo possono dare delle recidive.
I ricercatori della Vanderbit hanno messo a punto un pacchetto software che sarà reso disponibile ad altri ricercatori attraverso un link nel lavoro pubblicato su Nature Methods.
 
Maria Rita Montebelli

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