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Martedì 23 GIUGNO 2015
Oncologia. Premio Prodi alla carriera a D’Incalci (Irccs Mario Negri) per ricerche su trabectedina

Award lecture sulla storia della ricerca della trabectedina e la sua efficacia antitumorale nei tumori delle parti molli e dell’ovaio e delle possibili estensioni ‘intelligenti’ in combinazione con altri farmaci, ad esempio, nella cura del mesotelioma pleurico.

In occasione del congresso dell'European Association for Cancer Research (EACR), congiuntamente a quello della Società Italiana di Cancerologia (SIC) e dell'American Assocation for Cancer Reserach (AACR), in corso a Firenze, Maurizio D'Incalci, Capo Dipartimento di Oncologia dell’Irccs Istituto di Ricerche Farmacologiche ‘Mario Negri’ riceve oggi il Premio titolato all'oncologo Giorgio Prodi, scomparso nel 1987, a riconoscimento della sua carriera scientifica. L’Award lecture di Maurizio D’Incalci ha come titolo: “From seabed to the bedside- Dal letto del mare al letto del paziente: che cosa abbiamo imparato dallo sviluppo preclinico-clinico del farmaco antitumorale, di origine marina, trabectedina”, e si focalizza sull'importanza della ricerca traslazionale per il successo dello sviluppo di farmaci innovativi, utilizzando la trabectedina come esempio di farmaco prototipo di una nuova classe di farmaci che hanno un'attività sia sulle cellule tumorali, sia sul microambiente. 
 
Maurizio D’Incalci, nello sviluppo di questa ricerca ha avuto un ruolo centrale, sia nello sviluppo del farmaco e delle sue applicazioni, sia nell’individuare i partner. Di rado la strada che conduce a una nuova medicina scorre via dritta come un’autostrada, più spesso il sentiero è impervio e tortuoso. A volte, come nel caso dell’avventura che ha portato D’Incalci a occuparsi della trabectedina, la parte del leone la fa il caso. Tutto ha inizio da un suo incontro in Spagna con Keneth Reinhart, il chimico che ha identificato la struttura chimica del composto da un estratto di un piccolo organismo marino che vive nelle radici delle mangrovie nei Caraibi, e Josè Maria Fernandez Sousa-Faro, allora professore di biochimica ma anche erede di una famiglia proprietaria di una flotta di pescherecci, diventato poi presidente di una biotech denominata Pharma Mar che ha come mission l'idea di scoprire dei farmaci dal mare.

La sostanza purificata divenne così oggetto di studio nei laboratori del Mario Negri suscitando l’interesse dei ricercatori per la sua potente attività antitumorale e il suo meccanismo d'azione originale, portando alla positiva conclusione della ricerca preclinica e contribuendo a superare anche le perplessità del partner americano, il National Cancer Institute. La Award lecture illustrerà, quindi, come una robusta collaborazione internazionale tra ricercatori che lavorano in accademia e l'industria farmaceutica possa produrre risultati scientifici importanti e arrivare rapidamente dal laboratorio all'applicazione clinica. La Trabectedina, un alcaloide tetraidroisochinolinico, isolato da un piccolo organismo marino ‘Ecteinascidia Turbinata’ dei Caraibi, oggi sintetizzato chimicamente, è registrato in Europa ed in diversi altri Paesi per la terapia di seconda linea dei sarcomi delle parti molli e del carcinoma dell'ovaio.
 
Il sarcoma dei tessuti molli (STS) è un tipo di tumore che ha origine nei tessuti molli che connettono, sostengono e circondano altre strutture anatomiche, come muscoli, tessuto adiposo, vasi sanguigni, nervi, tendini e il rivestimento delle articolazioni. La trabectedina interviene sui meccanismi di riparazione del DNA. I meccanismi di trascrizione, infatti, sono coinvolti negli effetti che produce il farmaco sul ciclo cellulare, sul differenziamento cellulare e sulla morte cellulare. La trabectedina, in particolare, è più attiva in cellule che hanno difetti di Ricombinazione Omologa, uno dei meccanismi di riparazione del DNA.

Gli studi preclinici, inoltre, dimostrano che il trattamento con trabectedina rende più efficace un successivo trattamento con terapia chemioterapica a base di Platino. Uno studio clinico in corso consentirà di sapere se lo stesso fenomeno avviene nelle pazienti con carcinoma dell'ovaio che ricevono trabectedina. Un aspetto originale del farmaco, evidenziato da ricerche finanziate dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), è quello di rimuovere alcuni fattori che regolano la trascrizione di geni che hanno un ruolo importante nell’evoluzione del tumore. Questo sembra essere il principale meccanismo d'azione del farmaco in alcuni sarcomi caratterizzati da specifiche traslocazioni. Per esempio, il liposarcoma mixoide è estremamente sensibile al farmaco perché modifica l'espressione dei geni che regolano il differenziamento delle cellule adipose, l'angiogenesi e l'infiammazione in questo tumore.

La forte attività antitumorale osservata in modelli tumorali preclinici ha stimolato lo sviluppo clinico, ma nei test tossicologici si è riscontrata anche la tossicità del farmaco sul fegato. Lo studio dei meccanismi di questa tossicità, avvenuta al Mario Negri ed in alcuni laboratori inglesi dell'MRC di Leicester, ha messo in evidenza come la epatotossicità potesse essere fortemente ridotta dal pretrattamento con farmaci cortisonici e questo ha migliorato notevolmente la tollerabilità dei trattamenti, contribuendo anche a superare le iniziali perplessità del partner americano e consentendo di passare alla fase di sperimentazione sugli umani. Studi recenti hanno messo in luce come trabectedina riduca fortemente il numero dei macrofagi associati al tumore e modifichi il microambiente tumorale. I macrofagi sono cellule immunitarie che, normalmente, svolgono una funzione di difesa contro le aggressioni esterne, ma che a volte ‘tradiscono’ alleandosi con il tumore, favorendone la crescita. L'efficacia del farmaco è probabilmente imputabile ad effetti diretti sulle cellule tumorali e a una modificazione del microambiente tumorale e dell'angiogenesi (il processo di sviluppo di nuovi vasi sanguigni, a partire da altri già esistenti, che concorre a nutrire il tumore).

Un altro tumore per il quale l’Istituto Mario Negri ha disegnato uno studio clinico, attualmente in corso, con trabectedina è il mesotelioma pleurico, la cui incidenza sta aumentando significativamente a causa dell'esposizione all'amianto. Si tratta di un tipo di cancro con limitate capacità di risposta alle attuali terapie e in cui la componente infiammatoria è molto forte. Nel corso dell’ Award lecture si mostrerà, infatti, come le conoscenze disponibili rendono attraenti alcune "combinazioni intelligenti" fra trabectedina ed altri farmaci e alcune di queste combinazioni sono in sperimentazione clinica. 

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