Tumore del pancreas: forse implicato Malassezia, il fungo della forfora

di Maria Rita Montebelli

E’ un lavoro, quello pubblicato su Nature, che potrebbe segnare un punto di svolta nelle ricerche sul tumore del pancreas. I risultati di una serie di eleganti ricerche suggeriscono infatti – ed è in assoluto la prima volta - un possibile nesso causale tra un pattern particolare di micobioma, caratterizzato da un’iperproliferazione dei funghi del genere Malassezia, l’infiammazione provocata dalla cascata del complemento e questa forma di cancro. Individuati dunque nuovi possibili target terapeutici contro il tumore del pancreas: dall’eradicazione di Malassezia (con antimicotici) ad agenti mirati contro la proteina MBL.

04 OTT - Di microbioma si parla tanto e sempre di più perché sembra implicato praticamente in tutte le patologie e nella risposta alle terapie, anche quelle oncologiche. Ma c’è un nuovo protagonista che si sta facendo avanti, per ora in sordina, ed è il cosiddetto micobioma. Perché noi non viviamo solo immersi nei batteri, ma anche nei funghi (e naturalmente nei virus). E se finora dell’impatto dei miceti sugli stati di salute e di malattie non si è sentito molto parlare, è solo perché le ricerche in questo campo sono appena agli inizi. Ma le cose stanno cambiando.
 
A far arrivare prepotentemente alla ribalta i ‘funghi’ che vivono nel nostro organismo è una ricerca pubblicata su Nature, a firma di Berk Aykut (S. Arthur Localio Laboratory, Department of Surgery, New York University School of Medicine, USA) e colleghi.
Gli studiosi hanno scoperto che la componente fungina del microbioma (cioè il ‘micobioma’) del pancreas è chiaramente alterata in presenza di un tumore del pancreas. E l’alterazione è rappresentata dalla iperproliferazione di un particolare genere di funghi, la Malassezia, lo stesso del fungo che causa la forfora. Gli autori dello studio sospettano che questo fungo non stia lì per caso, ma che possa essere addirittura implicato nella progressione malattia.
 
Il tumore del pancreas è ‘infarcito’ di funghi del genere Malassezia
Gli autori hanno iniziato una sequenza di esperimenti, con il sequenziamento del DNA, alla ricerca di marcatori genomici specifici dei miceti nel tessuto tumorale pancreatico. Questo ha permesso di evidenziare la presenza di colonizzazione fungina sia nel tessuto tumorale umano, che in modelli sperimentali murini di tumore pancreatico, assente nel pancreas sano.
 
I funghi risalgono dall’intestino e vanno a colonizzare il pancreas
Per scoprire da dove arrivassero questi funghi gli autori hanno introdotto un ceppo fungino marcato nell’intestino dei topi; a distanza di appena mezz’ora i funghi, risalendo attraverso lo sfintere di Oddi erano arrivati nel pancreas (ed è la prima volta che viene dimostrata la traslocazione dei miceti dall’intestino al pancreas).
C’è un rapporto tra Malassezia e tumore del pancreas?
A questo punto, gli autori della ricerca sono andati a studiare il possibile legame tra miceti e tumore del pancreas, utilizzando dei topi bioingegnerizzati affinché esprimessero una proteina in grado di causare il tumore. Il micobioma di questi topi a livello del pancreas è risultato molto diverso da quello dell’intestino; ad essere particolarmente rappresentato nel tumore del pancreas era il genere Malassezia. La stessa abbondanza di questi miceti è stata in seguito confermata anche nel tumore pancreatico umano.
 
Malassezia nel micobioma cutaneo: dalla forfora alla dermatite atopica
Come già detto, fino a ieri questi miceti erano conosciuti solo come agenti causali della forfora o di alcune forme di dermatite atopica. Di fatto sono in assoluto i miceti più rappresentati sulla cute dell’uomo (rappresentano fino all’80-90% del micobioma totale). Questa esposizione costante a Malassezia fa sì che alcuni individui presentino risposte immunitarie a questi funghi che, in alcuni casi, sfociano in forme patologiche (l’infiammazione causata da una crescita eccessiva di questi funghi può ad esempio peggiorare le ulcere gastriche).
 
L’effetto degli antimicotici sul tumore del pancreas
Partendo da tutte queste osservazioni, gli autori dello studio hanno ipotizzato che una presenza massiva di Malassezia a livello del tessuto tumorale pancreatico non fosse casuale. E la riprova è arrivata quando, somministrando ai topi dei farmaci anti-fungini, questo bloccava la progressione del tumore e potenziava la riduzione del volume tumorale indotta dalla chemioterapia.
Ripopolando invece di Malassezia gli animali, si assisteva alla ripresa di un’accelerazione della crescita del tumore.
 
Ecco come fa Malassezia a promuovere la crescita del tumore pancreatico
Era dunque arrivato il momento di chiedersi perché Malassezia fosse in grado di promuovere la crescita del tumore del pancreas. E la risposta è arrivata dall’analisi dell’espressione genica nell’uomo che ha evidenziato come i tumori del pancreas umani associati a cattiva prognosi fossero caratterizzati dall’espressione della molecola MBL (mannose binding lectin), una proteina solubile prodotta dal fegato, che lega i carboidrati sulla superficie dei germi e quindi attiva la cascata del complemento nel sangue.
 
La cascata del complemento e l’infiammazione nella genesi dei tumori
Questa cascata è implicata in una serie di funzioni immunitarie, quali l’attivazione delle cellule immunitarie deputate alla distruzione di funghi e altri patogeni. Ma la cascata del complemento è stata associata anche allo sviluppo del tumore poiché i suoi pathway infiammatori stimolano la crescita e la mobilità delle cellule, anche di quelle tumorali. La riprova dell’importanza della MBL è venuta dalla dimostrazione che nei topi privi di questa proteina o del C3 (un componente del complemento) la progressione del tumore pancreatico risultava rallentata, pur in presenza di Malassezia.
Insomma – concludono gli autori – la Malassezia accelera la progressione dell’adenocarcinoma del pancreas, promuovendo l’infiammazione del pancreas, attraverso al cascata del complemento.
 
Quello di Aykut e colleghi è dunque studio di grande importanza perché segna l’inizio di un nuovo filone di ricerca, incentrato sui miceti, finora protagonisti trascurati dei complessi network di microrganismi con i quali conviviamo.  L’idea che Malassezia possa avere un ruolo così importante sulla progressione del carcinoma del pancreas apre inoltre la strada a nuovi possibili target terapeutici, mirati al microambiente tumorale, più che al tumore stesso. Oltre agli antimicotici diretti contro Malassezia, ulteriori obiettivi potrebbero inoltre essere rappresentati da terapie mirate contro target immunitari quali MBL. Due nuove possibili strategie contro questa forma tumorale che rimane una delle più letali.
 
Maria Rita Montebelli

04 ottobre 2019
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