Microbiota intestinale: ecco come condiziona la risposta all’immunoterapia

di Maria Rita Montebelli

Il microbiota intestinale può essere sia un alleato, che un nemico dell’immunoterapia. Uno studio americano ha individuato in un pathway cellulare (UPR) implicato nell’omeostasi proteica, il meccanismo attraverso cui il microbiota può condizionare la risposta o la resistenza all’immunoterapia nel trattamento dei tumori. Si tratta di una scoperta importantissima che aiuterà sia a stratificare i pazienti in responder o meno all’immunoterapia e porterà a sviluppare nuove soluzioni terapeutiche in grado di potenziare la risposta all’immunoterapia

02 APR - L’immunoterapia è una grande risorsa nell’armamentario terapeutico degli oncologi, ma non tutti i pazienti sono in grado di rispondere a questi trattamenti, che non sono affatto privi di effetti indesiderati. Ricercatori di tutto il mondo stanno dunque cercando di individuare dei biomarcatori di risposta che consentano di stabilire a priori quali sono i pazienti che hanno le più elevate chance di risposta alla terapia. Ma anche di comprendere i meccanismi sui quali far leva per aumentare la possibilità di una risposta a questi trattamenti. E una ricerca appena pubblicata su Nature Communications si inscrive proprio in questo contesto.
 
Lo studio, frutto della collaborazione di oltre 40 scienziati, coordinati dal Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (un centro di ricerca indipendente sui tumori riconosciuto da National Cancer Institute) è riuscito a dimostrare la presenza di una relazione causale tra microbiota intestinale e capacità del sistema immunitario di combattere il tumore.
 
In particolare, gli autori dello studio hanno individuato un cocktail di 11 ceppi batterici in grado di ‘attivare’ il sistema immunitario e di rallentare la crescita del melanoma nei topi. Lo studio ha evidenziato anche il ruolo di un pathway di segnale cellulare, l’UPR (unfolded proteine response, una risposta di stress cellulare, attivata in seguito all’accumulo di proteine dispiegate o ‘mal piegate’ nel reticolo endoplasmatico), implicato nell’omeostasi proteica. In particolare, una ridotta URP è stata osservata nei pazienti con melanoma che rispondono all’immunoterapia e questo potrebbe rappresentare un potenziale marcatore per stratificare i pazienti in responder e non.  
“Studiare i meccanismi responsabili della risposta e della resistenza al trattamento – afferma il professor Thomas Gajewski, professore di immunoterapia oncologica alla Chicago University – può portare ad espandere il numero di persone che possono beneficiare dell’immunoterapia. E questo studio rappresenta un passo importante in questa direzione.
L’URP emerge come un collegamento importante tra microbiota intestinale e immunità anti-tumorale. Se a questo aggiungiamo i risultati di precedenti studi che suggerivano un ruolo causale del microbiota nel determinare l’efficacia dell’immunoterapia, questi ulteriori risultati potrebbero aiutare a selezionare i pazienti che risponderanno al trattamento, ma anche a guidare verso lo sviluppo di nuove terapie.”
 
Gli inibitori dei checkpoint immunitari funzionano nella metà circa dei pazienti con melanoma in fase metastatica e possono determinare effetti indesiderati anche gravi. La durabilità della risposta al trattamento può inoltre essere limitata. Una serie di evidenze, che si stanno accumulando negli ultimi anni, indicano un ruolo del microbiota intestinale nell’influenzare il successo o meno dell’immunoterapia. L’uso di antibiotici e di alcuni probiotici può ridurre l’efficacia del trattamento, mentre al contrario, alcuni ceppi batterici sembrano potenziare l’efficacia del trattamento.
 
Gli autori della ricerca hanno individuato una serie di ceppi batterici che potrebbero potenziare la risposta immunitaria anti-tumorale e alcuni biomarcatori di risposta ai checkpoint –inibitori. 
Il professor Ze’evRonai, autore senior dello studio, ha dedicato molti studi a cercare di capire come il tumore risponde allo stress e diventa resistente alla terapia. Uno dei modelli utilizzati sono i topi privi del gene della RNF5 (RING finger proteine 5) una ubiquitinoligasi che rimuove le proteine danneggiate o mal ripiegate. Questi animali sono risultati in grado di inibire la crescita del melanoma, in presenza di un sistema immunitario e di un microbiota intestinale intatti. Ma se trattati con un cocktail di antibiotici o se messi nella stessa gabbia con topi normali tuttavia, questi animali perdono il loro fenotipo immunitario anti-tumore.
Questo ha portato i ricercatori a capire che il microbiota intestinale riveste un ruolo importante nell’immunità anti-tumore. Andando a studiare le varie componenti immunitarie coinvolte nel processo, i ricercatori hanno evidenziato che una riduzione dell’UPR a livello delle cellule immunitarie e dell’epitelio intestinale determina l’attivazione delle cellule immunitarie.
 
Utilizzando tecniche avanzate di bioinformatica i ricercatori americani hanno individuato 11 ceppi batterici abbondantemente rappresentati nell’intestino dei topi privi di RNF5. Il trasferimento di questi batteri nell’intestino di topi germ-free induceva in questi ultimi una risposta immunitaria anti-tumorale che rallentava la crescita del tumore stesso.
 
A questo punto i ricercatori hanno analizzato dei campioni tessutali provenienti da tre coorti di persone con melanoma metastatico, trattati con checkpoint inibitori. Una ridotta espressione di vari componenti di UPR (sXBP1, ATF4 e BiP)è risultata correlata alla risposta al trattamento, suggerendo così che questi potrebbero essere utilizzati come biomarcatori di risposta al trattamento con checkpoint inibitori, dunque per selezionare i pazienti da trattare con questi farmaci.
 
I prossimi passi della ricerca consisteranno nel determinare quali sono i metaboliti batterici che riescono a rallentare la crescita del tumore. Attraverso l’uso di particolari prebiotici se ne potrebbe inoltre aumentare la presenza nell’intestino di questi pazienti.
 
I topi privi di RNF5 sono anche più proni a fare malattie auto-infiammatorie. I ricercatori ritengono che questi modelli murini potrebbero essere dunque utilizzati anche per studiare quanto e come si può spingere la bilancia tra immunità anti-tumorale e auto-immunità e anche questo potrebbe aumentare il numero di pazienti che possono giovarsi di queste potenti terapie.
 
Maria Rita Montebelli

02 aprile 2019
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