ZMapp. Come nasce il ‘siero segreto’ anti Ebola

di Maria Rita Montebelli

Tutti i retroscena del farmaco misterioso che avrebbe guarito i due volontari americani infettati dall’Ebola in Liberia. Alleanze tra industrie e agenzie governative americane, strategie anti-bioterrorismo e utili da dividere tra tutti. Anche Big Tobacco.

24 AGO - E’ uno dei virus più temuti del momento, incubo di governi e autorità sanitarie, triste sinonimo di morte per le popolazioni africane flagellate da un’epidemia, tutt’altro che sotto controllo.
Per questo, in mezzo a tanto panico e di allarme, ha subito fatto il giro del mondo la notizia della guarigione di Kent Brantly, un medico di 33 anni e Nancy Writebol, una missionaria di 56 anni, ricoverati presso l’Emory University Hospital di Atlanta (Usa) in condizioni disperate per aver contratto l’infezione mentre si trovavano in Liberia.
 
A cosa sia da attribuire la loro guarigione non è chiaro per la verità; secondo alcuni il merito è solo delle cure intensive di supporto, secondo altri erano comunque destinati a superare la malattia spontaneamente; resta il fatto che ai due è stato somministrato un farmaco sperimentale, subito ribattezzato dalla stampa internazionale il ‘siero segreto’.  
Il cosiddetto siero segreto altro non è che lo ZMapp, un cocktail di tre anticorpi  diretti contro tre epitopi glicoproteici del virus Ebola. Il siero viene prodotto su piante di tabacco australiano e fino ad allora era stato provato solo su piccoli gruppi di primati.  
La somministrazione di questo farmaco ‘ultima-spiaggia’, mai testato prima sull’uomo, ai due volontari americani e al sacerdote spagnolo (lui però deceduto) ha sollevato un’ondata di polemiche e di controversie etiche. Non sono infatti ancora disponibili studi di safety nell’uomo e il fatto che la somministrazione del siero abbia prodotto un immediato miglioramento nei pazienti americani (defervescenza, risoluzione del rash cutneo, miglioramento dei sintomi respiratori), non prova che sia privo di rischi per l’uomo. In più, come già ricordato, il terzo paziente al quale è stato somministrato, è comunque deceduto.
 
Un altro elemento di dubbio circa l’efficacia del siero viene dal fatto che probabilità di sopravvivenza, dopo un’infezione da Ebola, aumentano con il trascorrere dei giorni, in particolare al di là della prima settimana; e Brantly è stato trattato con lo ZMapp, nove giorni dopo l’inizio della malattia. L’americano era inoltre stato trasfuso con il sangue prelevato da un sopravvissuto all’infezione e aveva ricevuto la terapia di supporto migliore possibile. Insomma, non ci sono prove assolute che la sua guarigione possa essere attribuita con certezza al siero, né che questo sia certamente sicuro per l’uomo.
 
Al momento non c’è alcun trattamento o vaccino anti-Ebola in fase di valutazione in un trial clinico di fase intermedia nell’uomo. E naturalmente non esistono trattamenti approvati. Quelli in fase più avanzata di sperimentazione, possono vantare solo studi su animali (scimmie) o studi in fase I su qualche volontario.
 
 
Lo ZMapp™ è dunque il cosiddetto siero dei miracoli, prodotto dalla Mapp Biopharmaceuticals, una piccola azienda biotech di San Diego, fondata nel 2003 da un biologo della Johns Hopkins, diventato poi un esperto in ‘pianticorpi’, farmaci biologici basati su anticorpi, prodotti in piante bioingegnerizzate (ZMapp è prodotto su piante di tabacco australiane di Nicotiana benthamiana).
Il siero fornisce un’immunità passiva artificiale ‘pronta’ contro il virus Ebola. Uno degli anticorpi va a legarsi ad una proteina, utilizzata dal virus per confondere il sistema immunitario dell’ospite.
 
La CNN in questi giorni ha descritto lo ZMapp come il prodotto di una intricata collaborazione tra agenzie federali canadesi, americane e partner industriali, tipica dei prodotti sviluppati contro potenziali minacce di bioterrorismo.
Per lavorare a questo siero – ricorda la rivista Forbes -  la MappBio ha infatti ricevuto corposi grant da vari enti federali, quali il National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID), il Department of Defense Advanced Research Projects (DARPA), e il  Defense Threat Reduction Agency (DTRA).
L’Army Medical Research Institute of Infectious Diseases statunitense (USAMRIID) avrebbe giocato un ruolo importante nella messa a punto del siero, presso la sua base di Frederick nel Maryland. Sul versante canadese, attore principale della partnership è stata la Defyrus, una company privata di biodifesa che vanta collaborazioni  con vari enti pubblici e privati, tra i quali la Public Health Agency canadese. Tra i ‘padri’ del siero, va annoverata anche la partecipazione di ‘Big Tobacco’; la Kentucky Bioprocessing, l’azienda che coltiva le piante di tabacco utilizzate per la produzione del siero è stata infatti acquisita lo scorso gennaio dalla Reynolds America.
 
ZMapp è stato oggetto i studi animali, pubblicati in passato su PNAS e Science Translational Medicine; in particolare il siero ha prodotto la guarigione di sei primati infettati un’ora prima con il virus e di quattro scimmie su sei, infettate nelle 48 ore precedenti con l’Ebola.
Il siero somministrato ai due volontari americani, potrebbe però non essere lo stesso utilizzato negli studi pubblicati, perché nel comunicato stampa della Mapp viene descritto come un ‘cocktail ottimizzato che ha combinato le migliori componenti del siero MB-003 della Mapp (quello usato appunto negli studi sui primati), con lo ZMAb della Defyrus/PHAC.
Secondo il Canadian Post, due degli anticorpi monoclonali contenuti nello ZMapp erano appunto parte dello ZMab, siero sviluppato presso il National Microbiology Laboratorydella Public Health Agency canadese, a Winnipeg.
 
 
Altri farmaci anti-Ebola in sviluppo
 
Il TKM-Ebola, farmaco sperimentale Tekmira Pharmaceuticals Corporation, un’azienda biotech canadese, all’inizio del mese ha ricevuto dalla FDA l’autorizzazione alla somministrazione sui pazienti con infezione da Ebola. Il TKM-Ebola è sviluppato in collaborazione con il Department of Defense's Medical Countermeasure Systems BioDefense Therapeutics (MCS-BDTX) Joint Product Management Office statunitense, che ha messo a disposizione della Tekmira un grant di 140 milioni di dollari.
Il farmaco, un nanoliposoma, si basa sulla tecnologia dell’interferenza dell’RNA (RNAi), un meccanismo mediante il quale alcuni piccoli frammenti di RNA vanno ad interferire, cioè ad impedire l’espressione genica di tre degli appena sette geni che costituiscono la struttura mortale dell’Ebola. I risultati di alcuni studi preclinici su questo farmaco sono stati pubblicati nel 2010 sul Lancet; l’azienda spera di avviare presto uno studio clinico di fase I di dose-finding e safety.
 
La BioCryst Pharmaceuticals ha annunciato negli ultimi giorni di aver stipulato un accordo con il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in base al quale riceverà finanziamenti per 4,1 milioni di dollari per sviluppare una formulazione intramuscolo del suo farmaco sperimentale anti-Ebola BCX4430. Il farmaco, un analogo dell’adenosina, è un inibitore della RNA polimerasi RNA virale-dipendente (RdRp), messo a punto dagli scienziati della BioCryst e attivo contro diversi virus. Il farmaco interferisce con il processo di replicazione virale, una strategia terapeutica di successo già sperimentata nel campo dell’HIV e del herpes virus.
 
 
La Sarepta Therapeutics sta lavorando all’AVI-7537, un altro farmaco basato sull’RNA diretto contro il gene VP24 del virus Ebola. Il farmaco è prodotto con una piattaforma chimica brevettata, la PMO, modellata sulla struttura naturale dell’RNA. Le PMO hanno le stesse basi nucleotidiche dell’RNA ma, anziché legarsi al ribosio, uno zucchero a 5 atomi di carbonio, si legano a degli oligomeri morfolinici fosforodiamidati a sei punte; questa sorta di RNA sintetico va ad interferire con il patrimonio genetico del virus, impedendo la produzione delle proteine virali.  L’azienda sta portando avanti anche un programma di studi per un altro farmaco sperimentale contro il virus Marburg, finanziato da un contratto stipulato con il Department of Defense ameriano, gestito dal Medical Countermeasure Systems BioDefense Therapeutics (MCS-BDTX) Joint Product Management Office.
Il programma di studi contro l’Ebola era stato interrotto un paio di anni fa, per mancanza di fondi ma la Sarepta dovrebbe avere una quantità sufficiente di farmaco per impostare un trial clinico o la somministrazione alle persone contagiate dal virus. Il programma sul Marburg, che in questi anni è andato avanti, utilizza la stessa piattaforma chimica del farmaco anti-Ebola ed ha completato gli studi di safety.
 
La MediVector ha sviluppato un farmaco anti-influenzale,  il favipiravir, che potrebbe essere attivo anche contro una serie di virus ad RNA, tra i quali l’Ebola. Sono attualmente in corso studi sulle scimmie.
 
La Siga, un’azienda americana specializzata in farmaci anti-virali, lavora in collaborazione con varie agenzie federali allo sviluppo di farmaci contro possibili minacce di bioterrorismo. Avrebbe in pipeline anche a un farmaco anti-Ebola.
 
 
Vaccini in fase di sviluppo
 
VSV-EBOVè un vaccino messo a punto dalla Public Health Agency of Canada (PHAC) e dato in licenza e sviluppato dalla NewLink Genetics. La PHAC ha donato mille dosi di questo candidato vaccino. Il vaccino consiste nel virus della stomatite vescicolare transgenico che esprime la glicoproteina dell’Ebola. Finora è stato testato solo negli animali e ha dato un tasso di protezione del 100% nei macachi ai quali era stato somministrato 21 giorni prima dell’esposizione. Le mille dosi non serviranno certo a garantire una copertura vaccinale per tutta la popolazione esposta, anche perché sarebbero sufficienti appena per un villaggio africano. L’idea è di soministrarne una dose alle persone più pesantemente esposte al contagio, quali ad esempio gli operatori sanitari impegnati sul campo. Il vaccino potrebbe infatti garantire anche una protezione immediata; negli esperimenti fatti sui macachi, la somministrazione del vaccino appena 30 minuti prima dell’inoculazione del virus ha consentito a 4 scimmie su 8 di sopravvivere.
Lo scenario di somministrazione del vaccino ne prevederebbe appunto la somministrazione immediata ad un operatore sanitario che si è punto con un ago contaminato del sangue di un paziente con Ebola.
Questo vaccino è già stato utilizzato in un contesto simile nel 2009, quando una tecnica di laboratorio tedesca si punse accidentalmente con un ago contaminato. Non presentò mai alcun sintomo ma non è stato provato che la donna sia stata effettivamente esposta al virus.
 
La GSK sta sviluppando in collaborazione con la  National Instituteof Allergy and Infectious Diseases (NIAID) americana, un’agenzia dell’NIH, un vaccino che ha dato risultati promettenti sui primati. Si tratta di un vaccino basato su un adenovirus ricombinante che esprime le glicoproteine di due diversi ceppi di Ebola. Il vaccino ha conferito una protezione del 100% quando utilizzato profilatticamente sui primati.
Secondo fonti di GSK, gli studi su volontari umani dovrebbero iniziare entro quest’anno, probabilmente già a Settembre. Se anche dovesse ricevere lo stato di fast track, comunque il vaccino non sarebbe disponibile per la popolazione prima del 2015.
“Come per ogni prodotto sponsorizzato dal Governo americano – ammonisce Michael Kurilla, direttore dell’Office of BioDefense dell’NIH – sentiamo l’obbligo di fare le cose seguendo strettamente tutte le regole. L’ultima cosa che vogliamo è infatti quella di dare alla gente un falso senso di sicurezza che porterebbe a fare meno attenzione alle misure di protezione personali. Un trial di follow up degli individui a rischio sarà possibile solo una volta acquisiti i risultati dello studio di fase 1.”
 
Bavarian Nordic è una compagnia danese che sta testando il suo vaccino anti-vaiolo (Imvanex) contro vari tipi di febbri emorragiche, tra le quali l’Ebola. Il vaccino è risultato protettivo al 100% contro l’Ebola e il Marburg nei primati. Il governo degli Stati Uniti ha finanziato la compagnia con un contratto da 17,9 milioni  di dollari nel 2012. Imvanex dovrebbe entrare in un trial clinico di fase I negli USA nel 2015.
 
La Profectus Biosciences ha testato il suo vaccino sulle scimmie con buoni risultati: una singola iniezione intramuscolare è stata in grado di proteggere le scimmie Rhesus esposte all’Ebola; la compagnia ha annunciato che spera di far partire un trial sull’uomo entro un anno.
 
Crucell, è una compagnia della Johnson & Johnson sta lavorando insieme alla NIAID allo sviluppo di un vaccino che dovrebbe essere testato in un trial clinico a fine 2015-inizio 2016. questo vaccino dovrebbe proteggere anche contro la febbre di Marburg, un’altra malattia fatale causata da un virus della stessa famiglia dell’Ebola (filovirus).

Maria Rita Montebelli

24 agosto 2014
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