Ricerca clinica. Cochrane Italia: “La randomizzazione come atto di altruismo”

Un recente documento della Fondazione Veronesi ha messo in dubbio la validità della randomizzazione nella sperimentazione clinica. Per il Network italiano Cochrane, invece, “la randomizzazione, se effettuata con rigore, consente di ridurre il rischio di false conclusioni, tra cui le più frequenti sono quelle che contribuiscono a raccomandare trattamenti che sono per nulla o poco efficaci”.

13 GEN - Abbiamo letto con interesse l'articolo di Margherita De Bac sul Corriere della Sera di venerdì 10 gennaio e, con ancora più attenzione, il documento curato dal Comitato Etico della Fondazione Veronesi. In entrambi i casi si portano all'attenzione del pubblico temi di indubbio rilievo e che, proprio per questo, meritano riflessione.
Il dubbio aumenta con la conoscenza, sosteneva Goethe: è normale, oltre che utile, dunque interrogarsi anche sui presupposti che sono alla base dei metodi della ricerca biomedica, come il Comitato Etico della Fondazione Veronesi ha fatto esprimendo perplessità sull’uso della randomizzazione nei trial clinici.
 
Se il dubbio è utile, però, è proprio la buona ricerca che può aiutare a sciogliere i nodi e i numerosi studi a nostra disposizione dimostrano che la randomizzazione, se effettuata con rigore, consente di ridurre il rischio di false conclusioni, tra cui le più frequenti sono quelle che contribuiscono a raccomandare trattamenti che sono per nulla o poco efficaci. Se è vero che la randomizzazione prevede che i partecipanti allo studio vengano assegnati in modo casuale (random) al trattamento e al controllo, è altrettanto certo che questo avviene solo dopo avere proposto e ottenuto il consenso informato dei partecipanti stessi. La procedura consente di evitare anche una serie di distorsioni legate alle caratteristiche fisiopatologiche delle persone coinvolte nello studio. E’ un ostacolo, inoltre, alla tentazione di offrire i trattamenti sperimentali alle persone malate o sane, senza aver dimostrato una superiorità del nuovo trattamento rispetto a quello di confronto. Infine, potremmo definire l’accettare la randomizzazione un atto di altruismo e di condivisione tale da contribuire a qualificare l’avventura umana della persona, sana o malata.
 
Ci sono due assenze, nel documento, che soprattutto ci colpiscono.
Ogni studio randomizzato controllato deve rispettare un principio etico fondamentale: il principio di incertezza. Questo afferma che uno studio randomizzato controllato è giustificato eticamente solo sela persona coinvolta nello studio e il medico sono realmente incerti nella scelta tra il nuovo trattamento e quello standard, incertezza che riguarda sia l’efficacia sia la tossicità. In altre parole, l’incertezza sull’efficacia e sulla sicurezza è l’imperativo etico alla base degli interventi che si vogliono confrontare. In mancanza di essa, viene meno il senso della randomizzazione e solo in tal caso lo studio - prendendo in prestito le parole di Margherita De Bac - può essere definito immorale.
 
Ogni paziente che accetta di essere randomizzato compie un gesto di altruismo per altre persone malate. Infatti una persona malata sceglie di mettere la propria malattia al servizio dei futuri ammalati, permettendo di migliorare le strategie di cura che saranno prestate ai pazienti di domani. E’ una scelta libera e personale, attraverso la quale molte persone si distinguono per la loro qualità morale. Per alcuni molti,  partecipare alla sperimentazione, anche facendo parte del  gruppo di controllo, è una decisione dettata dal desiderio di raggiungere il bene collettivo, contribuendo attivamente.
Nell’articolo si fa riferimento anche al fatto che gli individui che vengono allocati al gruppo di controllo ricevano più spesso un trattamento non ottimale. Da ricercatori, abituati a convivere con l'insuccesso dell'attività sperimentale - di recentemente proposta come "familiarizzazione con il fallimento"... - restiamo colpiti dalla fiducia positivista dei membri del Comitato Etico quando affermano che i trattamenti nuovi si dimostrano quasi sempre migliori. Il trattamento al quale il gruppo di controllo è assegnato sarebbe "con ogni probabilità" meno efficace o gravato da effetti collaterali meno pesanti della terapia sperimentale? Sarebbe bello. Purtroppo è vero il contrario: il nuovo farmaco/intervento/device spesso si rivela efficace tanto quanto il placebo o il "non trattamento" e in alcuni casi è meno tollerato o utile del trattamento “standard”. Aggiungeremmo – e non è una buona notizia – che  circa il 30 per cento dei trial randomizzati controllati mette a confronto il gold standard con un intervento sperimentale per valutare di quest’ultimo la “non inferiorità”.
 
In conclusione:
1. Maggiore e migliore utilizzazione delle banche dati. A questo proposito, il nostro Paese - fino a qualche anno fa, attraverso l'attività progettuale della Agenzia Italiana del Farmaco - si è mostrato all'avanguardia nel promuovere la creazione e l'uso intelligente dei Registri di farmaci. Sulla base di studi rigorosi e metodologicamente convincenti condotti in altre realtà internazionali, l'utilizzo monitorato di nuovi farmaci ha permesso di verificare in modo indipendente la convenienza e la sostenibilità dell'introduzione di nuovi prodotti nella pratica clinica, evitando la conduzione di nuove sperimentazioni cliniche.
 
2. Tempestività nell'interruzione degli studi clinici. La decisione di interrompere uno studio è problema delicato e complesso. Non possiamo non considerare però che, purtroppo, nel recente passato si è dovuto ricorrere a questa "soluzione d'emergenza" assai più spesso per l'insorgenza di effetti collaterali avversi nelle terapie sperimentali che per la conclamata maggiore efficacia di queste ultime. Qualsiasi riflessione al riguardo non può trascurare un'importante evidenza: il meccanismo di azione delle cosiddette terapie "innovative" è tale da esporre l'organismo del paziente a effetti indesiderati - talvolta assai gravi - che quasi mai si manifestano precocemente. Per questa ragione, se talvolta la durata dell'esposizione alla terapia sperimentale appare eccessiva, ciò è unicamente dovuto alla necessità di verificare in modo serio e approfondito la sicurezza dei trattamenti. La prudenza è nell'interesse del malato. Altro problema ben noto è che le valutazioni che sono possibili precocemente negli studi riguardano i cosiddetti endpoint surrogati, che raramente possono essere messi in relazione agli endpoint più rilevanti e significativi ai fini della sopravvivenza o della qualità di vita del paziente.
 
3. Ricerca e formulazione di modelli biostatistici innovativi. Su questo versante, la Cochrane Collaboration - rappresentata nel nostro Paese dal Centro Cochrane Italiano e dalla Associazione Alessandro Liberati - è attiva da tempo. In linea con la sollecitazione -che vediamo condivisa dalla Fondazione Veronesi - ad una ricerca clinica più attenta e rispettosa del paziente, siamo da anni impegnati in un'intensa attività educazionale rivolta soprattutto ai ricercatori più giovani, formandoli alle tecniche utili a sintetizzare al meglio le evidenze già disponibili, per esempio attraverso revisioni sistematiche e meta-analisi. Grazie alle quali individuare quelle aree della medicina nelle quali c’è maggiore incertezza e per le quali c’è necessità di nuovi studi randomizzati controllati.
 
4. Migliorare la comunicazione al paziente. Aggiungeremmo : coinvolgendolo nel processo d’individuazione delle priorità della ricerca e nelle varie fasi successive. Dialogando con il cittadino prima ancora che si ammali o soffra disturbi che rendano necessarie delle cure. Proprio perché la persona malata è più fragile ed esposta a suggestioni o condizionamenti, è opportuno che il mondo della ricerca - così come la riflessione su temi sensibili come quelli della bioetica - coinvolga le persone in buona salute, così da renderle più forti e attrezzate alla sfida della malattia.
 
5 e 6. Vigilare sulle discriminazioni e minimizzare l'uso del placebo. Non occorre aggiungere altro, circa gli ultimi due punti del documento, che considerano aspetti sui quali c'è un consenso condiviso a livello internazionale.

Per concludere, di questi argomenti la comunità scientifica discute quotidianamente, in modo appassionato e responsabile. Contrariamente a quanto si inizia credere nel nostro Paese, chi lavora nell'ambito della ricerca clinica è da anni in prima linea nella difesa degli interessi dei cittadini, sani e malati. Lo confermano le molte, qualificate e importanti recenti iniziative internazionali sulla trasparenza e condivisione dei risultati della ricerca che la Cochrane italiana ha promosso e sostenuto e che mirano proprio a sviluppare studi sempre più rigorosi, indipendenti e utili a rispondere ai bisogni di salute di noi tutti.
 
La ricerca ha con il tempo definito una serie di disegni di studio molti dei quali non prevedono la randomizzazione: sta ai singoli ricercatori ricorrere all’una o all’altra opzione a seconda del problema che si intende studiare e dell’obiettivo dello studio. Gli studi non randomizzati dovrebbero sempre essere considerati per tutti quegli interventi per i quali non è possibile o fattibile implementare l’assegnazione casuale e nei quali non c’è incertezza relativamente al beneficio dell’intervento. Inoltre, gli studi non sperimentali dovrebbero essere sempre condotti per valutare quei risultati clinici a lungo termine che spesso i trial non sono in condizione di studiare e quelle popolazioni (anziani, donne, bambini, persone che soffrono di comorbilità importanti) che spesso devono essere escluse dagli studi randomizzati.
 
Più in generale, però, siamo consapevoli dell’esistenza di non pochiproblemi etici negli studi sperimentali e la randomizzazione non è un problema prioritario: piuttosto, le persone, sane o malate che siano, hanno il diritto di sapere che la sperimentazione alla quale altruisticamente decidono di partecipare è veramente necessaria – risponde a un quesito importante per i pazienti - ed è disegnata in modo che lo sforzo di pazienti e ricercatori offra i maggiori benefici ai futuri malati. Serve maggiore capacità nel discriminare tra le nuove ricerche da avviare anche alla luce dei dati già raccolti attraverso ricerche rigorose che troppo spesso non vengono sintetizzati e trasferiti nella pratica clinica quotidiana. E, infine, servono studi indipendenti.
 
Associazione Alessandro Liberati - Network Italiano Cochrane
Laura Amato, Marina Davoli, Elena Parmelli, Dipartimento di Epidemiologia del SSR del Lazio/ASL RME - Gianni Ciccone, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino - Roberto D’Amico, Università di Modena e Reggio Emilia - Luca De Fiore, Il Pensiero Scientifico Editore - Graziella Filippini, Fondazione  Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano –Nicola Magrini, Agenzia Sanitaria e Sociale della regione Emilia-Romagna – Lorenzo Moja, Università di Milano - Paola Mosconi, IRCCS Istituto Mario Negri.

13 gennaio 2014
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