Cardiomiopatia Ipertrofica Ostruttiva sintomatica. Mavacamten riduce la necessità di procedure di riduzione del setto

Mavacamten è un inibitore della miosina cardiaca, first-in-class, sviluppato da Bristol Myers Squibb. Lo studio di Fase III Valor ha soddisfatto tutti gli endpoint primari e secondari e i pazienti che hanno ricevuto mavacamten hanno mostrato un miglioramento dei parametri cardiaci chiave dopo 16 settimane di trattamento. 

13 APR -

Bristol Myers Squibb oggi ha annunciato i risultati dello studio di Fase III VALOR-HCM, che ha mostrato che l’aggiunta di mavacamten, un inibitore della miosina cardiaca, first-in-class, riduce significativamente il bisogno di procedure di riduzione del setto (SRT) in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica grave candidati alla SRT al basale, secondo le Linee Guida 2011 dell’American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA). I partecipanti allo studio erano trattati con regimi terapeutici ai livelli massimi tollerati quando sono entrati nello studio e lo sono rimasti per la durata dello studio. Questi dati sono stati presentati come studio clinico late-breaking alla 71°Sessione Scientifica Annuale dell’American College of Cardiology.

A 16 settimane sono stati raggiunti gli endpoint primari e tutti quelli secondari. Dei pazienti trattati con mavacamten, l’82% non aveva più la necessità di essere sottoposto a SRT e non soddisfaceva più i criteri per la SRT secondo le Linee Guida 2011 ACC/AHA rispetto al 23% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. I pazienti nel braccio mavacamten hanno anche dimostrato, con un alto livello di significatività statistica rispetto al braccio placebo, una riduzione dei gradienti del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), un miglioramento nella classe NYHA, un miglioramento delle misure della qualità di vita e un miglioramento dei biomarcatori cardiaci. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.  

“VALOR-HCM si basa sui risultati dello studio di Fase III EXPLORER-HCM e mostra che mavacamten è una opzione efficace per i pazienti con grave HCM ostruttiva sintomatica che soddisfano i criteri per la SRT, secondo le linee guida,” ha affermato Milind Desai, M.D., MBA, direttore dell’HCM center e direttore del clinical operations, Heart, Vascular & Thoracic Institute, Cleveland Clinic. “I dati presentati oggi sono clinicamente significativi e hanno dimostrato la possibilità di influire sui parametri che rendono i pazienti elegibili alla SRT.”

Principali risultati alla settimana 16:

• La percentuale composita di pazienti che sono stati sottoposti a SRT prima o dopo la settimana 16 e di coloro che sono rimasti idonei per la SRT è stata significativamente inferiore in coloro che assumevano mavacamten rispetto a coloro che ricevevano placebo (17,9% [10/56] vs 76,8% [43/56]; P<0.0001).
• Il gradiente di picco LVOT post-esercizio si è significativamente ridotto nei pazienti trattati con mavacamten rispetto a placebo (valori medi alla settimana 16 = 42.0 mmHg ± 30.0 mmHg vs 83.2 mmHg ± 36.4 mmHg grazie a riduzioni rispetto al valore basale con mavacamten di -1 mmHg ± 36.5 mmHg vs -1.8 mmHg ± 28.8 mmHg con placebo).
• La proporzione di pazienti che ha migliorato la classe NYHA di ≥1 è stata significativamente maggiore con mavacamten rispetto a placebo (62,5% [35/56] vs 21,4% [12/56]; P<0.0001).
• Sul punteggio del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-23 CSS) a 23-item riportato dai pazienti, i punteggi medi relativi alla frequenza dei sintomi, il burden dei sintomi e la limitazione fisica sono significativamente migliorati nei pazienti trattati con mavacamten rispetto a placebo (variazione dal basale: +10.4 ± 16.1 vs +1.9 ± 12.0; P<0.0001).
• Miglioramento dei biomarcatori dello stress della parete cardiaca e del danno miocardico con mavacamten, che ha determinato una riduzione relativa, rispetto al placebo, del 67% del peptide natriuretico cerebrale N-terminale (NT-proBNP) e del 47% e della troponina cardiaca (p<0.0001).
• I dati di sicurezza mostrano che nessun paziente ha interrotto permanentemente la terapia a causa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤30% e ha manifestato effetti avversi gravi tra insufficienza cardiaca congestizia, sincope o morte cardiaca improvvisa. Due soggetti hanno mostrato una LVEF transitoria <50% e hanno ripreso il trattamento con una dose più bassa dopo una breve interruzione.

“Questi risultati convalidano il promettente potenziale di mavacamten come importante opzione di trattamento per pazienti sintomatici con oHCM,” ha affermato Marie-Laure Papi, vice president and mavacamten development lead, Bristol Myers Squibb.

Nello studio di Fase III, i pazienti con HCM sintomatica ostruttiva (classe NYHA III-IV o classe II con sincope da sforzo o presincope) che soddisfacevano i criteri delle linee guida ACC/AHA 2011 ed erano candidati a SRT, sono stati randomizzati 1:1 a mavacamten (n=56) o placebo (n=56) per 16 settimane. I partecipanti allo studio hanno mantenuto invariati, rispetto al basale, i loro regimi terapeutici, che includevano ß-bloccanti, calcio antagonisti e/o disopiramide somministrati in monoterapia o in combinazione ai livelli massimi tollerati. Sono stati condotti ecocardiogrammi per valutare il gradiente LVOT e LVEF al basale e durante la titolazione del farmaco, per guidare il dosaggio e valutare la sicurezza alle settimane 4, 8 e 12. Sono stati analizzati alla settimana 16 la variazione, rispetto al basale, dell’elegibilità all’SRT, il gradiente di picco LVOT post-esercizio, la classe NYHA, il KCCQ-23 CSS e i biomarcatori (NT-proBNP e troponina cardiaca I).

L’elegibilità alla SRT è stata determinata in base alla classe NYHA III o IV e al gradiente LVOT ≥ 50 mmHg a riposo o dopo manovra di Valsalva o esercizio, o alla classe NYHA II con sintomi da sforzo rappresentati da sincope o presincope e gradienti elevati. La Classificazione NYHA varia da I a IV, con la classe I non associata a sintomi e la classe IV con sintomi a riposo. Il KCCQ-23 CCS è il punteggio medio dei sintomi clinici riportati dai pazienti, inclusa la frequenza e la gravità dell’edema degli arti inferiori, dell’affaticamento e della dispnea, delle  limitazioni fisiche come vestirsi, farsi la doccia, camminare e lavorare in giardino. I punteggi si basano su una scala da 0 (peggiore) a 100 (migliore), con una variazione di cinque punti considerati clinicamente importanti e da 10 a 20 punti considerati un miglioramento da moderato a grande.

Studio di fase III VALOR-HCM 

VALOR-HCM (NCT04349072) è uno studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico su pazienti con HCM ostruttiva sintomatica (classe NYHA III-IV o classe NYHA II con sincope da sforzo o presincope) che soddisfano i criteri delle linee guida per la riduzione del setto (SRT) e candidati a una procedura invasiva. Lo studio ha arruolato 112 pazienti randomizzati 1:1 a ricevere mavacamten o placebo. VALOR-HCM comprende tre periodi di trattamento nell’arco di 128 settimane: un periodo di 16 settimane controllato con placebo, un periodo di trattamento attivo di 16 settimane in cui tutti i pazienti riceveranno mavacamten e un periodo di estensione a lungo termine di 96 settimane in cui tutti i pazienti continueranno a ricevere mavacamten.

L’endpoint composito primario di VALOR-HCM è rappresentato dal numero di pazienti che decidono di procedere con la SRT prima o alla settimana 16 e dal numero di pazienti che rimangono elegibili alla SRT secondo le linee guida (gradiente LVOT ≥50 mmHg e classe NYHA III-IV o classe II con sincope) alla settimana 16 nel gruppo mavacamten rispetto al gruppo placebo. Gli endpoint secondari chiave includono l’impatto sul gradiente LVOT dopo esercizio, sulla classe NYHA e Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) e sui biomarcatori cardiaci (NT-proBNP e troponina cardiaca I) alla settimana 16.

La cardiomiopatia ipertrofica
La cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM ostruttiva) è una malattia cronica progressiva in cui l’eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e la ridotta capacità di riempimento del ventricolo sinistro possono rendere difficile la circolazione del sangue nel resto del corpo, determinando lo sviluppo di sintomi debilitanti e disfunzione cardiaca.

L’HCM può essere ereditaria e può insorgere a qualsiasi età. La diagnosi viene generalmente effettuata tra i 40 e i 50 anni e fino al 50% dei pazienti presenta una predisposizione genetica. 

Nell’HCM ostruttiva, il tipo più comune di HCM, il tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), dove il sangue lascia il cuore, viene ostruito dal muscolo cardiaco ispessito. L’HCM ostruttiva è inoltre associata a un aumento del rischio di fibrillazione atriale, infarto, insufficienza cardiaca e di morte cardiaca improvvisa, sebbene rara. La causa più frequente di HCM ostruttiva è la mutazione delle proteine del sarcomero che costituiscono il muscolo cardiaco. Si stima che a circa 400.000-600.000 persone nel mondo venga diagnosticata l’HCM ostruttiva e un numero significativo di altre persone rimane non diagnosticato e/o asintomatico.

Mavacamten
Mavacamten è un first-in-class modulatore allosterico orale della miosina cardiaca, studiato per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica, che è una malattia progressiva che ispessisce le pareti del cuore e ne rende più difficile il riempimento. È un inibitore selettivo della miosina cardiaca che agisce sui meccanismi fisiopatologici che sono alla base dell’HCM ostruttiva.

Mavacamten ha dimostrato di ridurre l’ipercontrattilità, l’ipertrofia ventricolare sinistra e la ridotta compliance del muscolo cardiaco grazie alla riduzione dei ponti miosina-actina. Sulla base dei dati dello studio EXPLORER-HCM, l’azienda ha una data di PDUFA (Prescription Drug User Fee Act), che corrisponde alla data limite per ricevere la valutazione finale da FDA, del 28 aprile 2022.

Negli studi clinici e preclinici, mavacamten ha costantemente ridotto i biomarcatori dello stress della parete cardiaca, l’eccessiva contrattilità e i gradienti del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT) e ha aumentato la compliance diastolica.
Mavacamten è una terapia sperimentale e non è approvato per l’uso in alcun Paese. 

13 aprile 2022
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