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Galeone (Bicocca Milano): “Studi a braccio singolo da disegnare secondo indicazioni Ema”

“L'obiettivo di questo reflection paper nasce proprio dal fatto che EMA ha notato un trend crescente nel tempo di richiesta di approvazione di nuove molecole supportate da prove basate su studi clinici a singolo braccio (fase I/II) e non da studi clinici controllati e randomizzati (RCT). L’RCT è il pilastro della ricerca scientifica e rappresenta il disegno di studio più solido per dimostrare l’efficacia di un nuovo trattamento. L’utilizzo di uno studio a singolo braccio può dimostrare l’effetto di un nuovo trattamento (confrontando le misurazioni di outcome clinici a fine studio rispetto a quelle al basale) ma non riesce a isolare in modo chiaro il vero effetto del farmaco, lasciando così sempre molta incertezza nel prendere decisioni. Senza un braccio di confronto e la randomizzazione è difficile poter quantificare l’efficacia di un nuovo trattamento, poiché non ci sono strumenti efficaci per escludere i principali bias che possono distorcere i risultati. Si pensi ad esempio alle target therapies testate in uno studio a braccio singolo in cui tutti i pazienti arruolati hanno una certa mutazione. Se tale mutazione oggetto di interesse fosse anche un fattore prognostico, i risultati sull’efficacia della nuova terapia provenienti da uno studio a singolo braccio sarebbero molto difficili da interpretare”. Lo sottolinea Carlotta Galeone, ricercatore Centro di ricerche B-ASC Università Bicocca Milano.

“Con questo documento EMA ha l’obiettivo di mettere in luce le debolezze dell’interpretazione dei risultati di uno studio a singolo braccio, affrontando i principali aspetti metodologici per condurre al meglio questo tipo di studio clinico. Emerge chiaramente che si può arrivare alla registrazione di una nuova molecola utilizzando uno studio clinico a singolo braccio solo in alcune condizioni specifiche e non è la regola (come ad esempio nel caso di malattie rare, in casi dove il bisogno terapeutico relativo a quella patologia è estremamente alto). Nel testo viene riportato che nei documenti che l’azienda presenterà a EMA per la domanda di autorizzazione è assolutamente necessario che vengano esplicitati in modo chiaro i motivi per cui si è utilizzata una prova clinica a braccio singolo e non un RCT. Per quanto riguarda il protocollo di questi studi a braccio singolo, EMA specifica che non solo devono essere ben disegnati, ma che le analisi statistiche sono assolutamente da specificare prima dell’inizio dello studio (e non come capita spesso negli RCT prima dell’inizio delle analisi statistiche) e che sono da evitare le modifiche sostanziali al protocollo (come ad esempio la modifica dell’endpoint primario) poiché comporterebbero complessità e incertezza ulteriore nell’interpretazione dei risultati finali. Infine, in questo documento EMA accenna alla possibilità di poter utilizzare modelli di confronti indiretti fra trattamenti (mediante confronti più o meno strutturati) a sostegno di un’eventuale miglior vantaggio di efficacia della nuova molecola rispetto agli attuali standard di cura, senza però entrare in dettagli approfonditi sulle metodologie accettate. Si segnala un’importante novità in questo argomento: EMA esplicita che, se si vuole sostenere il valore di un nuovo trattamento attraverso comparazioni indirette, è necessario dichiararlo fino dalla prima stesura del protocollo dello studio a braccio singolo. Questo è un passaggio importante e innovativo perché costringe l’azienda a pensare a un piano di sviluppo di evidenze a supporto del nuovo farmaco in maniera precoce e precisa, esplicitando anche le fonti di dati esterni che si utilizzeranno. In questo documento non ci sono dettagli metodologici e le linee di indirizzo sulla miglior scelta dei modelli di comparazione indiretta (che sono in realtà una famiglia di modelli molto eterogenea fra loro), ma è auspicabile che nel prossimo futuro EMA si esprima anche su questi aspetti per permettere alle aziende di fare le migliori scelte di pianificazione delle evidenze a supporto di un nuovo farmaco, aiutando la stessa agenzia a prendere le migliori decisioni possibili per i pazienti”.

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