È arrivata anche sul mercato italiano una nuova arma in grado di contrastare le infezioni causate da batteri multiresistenti agli antibiotici. Il ceftozolano/tazebactam, un antibiotico efficace contro i batteri Gram-negativi resistenti alle attuali terapie antibiotiche e implicati nell’insorgenza di infezioni ospedaliere (Ica - infezioni correlate all’assistenza) ha ottenuto dall’Aifa la rimborsabilità in Classe H per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate, pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie.
 
Allarme antibiotico-resistenza. La nuova opzione terapeutica si presenta quindi come un valido strumento per disinnescare il fenomeno dell’antibiotico resistenza che rende i batteri insensibili a questi farmaci, praticamente invincibili. Una vera e propria bomba ad orologeria, questa della resistenza agli antibiotici, pronta a scoppiare mettendo in allarme le Nazioni di tutto il mondo. Ogni anno si registrano in Europa 4 milioni di infezioni da germi antibiotico-resistenti che causano 37mila decessi e una spesa stimata dal Who, tra costi sanitari e non, di circa 1,5 miliardi di euro l’anno. Negli Stati Uniti invece sono 2 milioni i soggetti colpiti da un’infezione resistente agli antibiotici con circa 50mila morti e una spesa che supera i 20 milioni di euro.  
Da tempo, in particolare, i clinici rilevano un rapido aumento delle infezioni causate dai batteri Gram-negativi, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa, che rappresentano il 70% di tutti questi patogeni responsabili di comuni infezioni, di grande impatto clinico ed epidemiologico, come le quelle intra-addominali (IAIs, Intrabdominal Infections) del tratto urinario (UTIs, Urinary Tract Infections). Enterobatteri che non solo si stanno diffondendo rapidamente, ma sono anche resistenti ai carbapenemi (antibiotici di ultima generazioni ad ampio spettro attivi nei confronti di molti batteri Gram positivi e Gram negativi, aerobi ed anaerobi). Una seria minaccia per i pazienti: pensiamo che in Italia le infezioni ospedaliere colpiscono ogni anno circa 284.100 pazienti, con circa 4.500-7mila decessi.
 
Il farmaco, prodotto e commercializzato da Msd (Zerbaxa®il nome commerciale), è una combinazione di ceftolozano, una nuova cefalosporina, e tazobactam, un inibitore delle beta-lattamasi dall’uso ben consolidato nella pratica clinica. Ceftolozano colpisce l’integrità della parete cellulare dei batteri Gram-negativi sensibili, eludendo inoltre i molteplici meccanismi di resistenza messi in atto dai patogeni, mentre tazobactam protegge ceftolozano, facendo sì che non venga inattivato da parte degli enzimi beta-lattamasi prodotti dai batteri Gram-negativi.
 
“L’antibiotico-resistenza è un fenomeno pericoloso – ha spiegato afferma Pierluigi Viale, Direttore Uo di Malattie Infettive all’Aou Policlinico Sant’Orsola-Malpighi di Bologna – i batteri sono naturalmente attrezzati per difendersi dagli antibiotici e il contatto con questi farmaci accelera questo processo. Per questo le terapie antibiotiche devono essere aggressive, mirate, prescritte per il tempo necessario e alle dosi corrette.  Ceftolozano/tazobactam è il primo di una serie di nuovi antibiotici, in grado di rispondere ai criteri dell’antimicrobial stewardship: il suo spettro d’azione molto mirato, quasi chirurgico, permette di utilizzarlo nei confronti di specifici profili di resistenza massimizzando quindi l’efficacia della terapia, evitando cosi l’ulteriore selezione di specie resistenti”.
 
 
Il nuovo antibiotico è stato valutato in due trial clinici; nel primo, condotto su 1.083 pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie, ha eliminato l’infezione nell’85% dei pazienti trattati rispetto al 75% dei casi trattati con levofloxacina, la terapia di confronto. Nel secondo, condotto su 993 pazienti con infezioni complicate intra-addominali, ceftolozano/tazobactam ha portato a guarigione il 94% dei pazienti, stessa percentuale della terapia di confronto (meropenem). In entrambi i trial il farmaco ha mostrato un buon profilo di tollerabilità e sicurezza.
 
“Ceftolozano/tazobactam può rappresentare un'opzione terapeutica innovativa rispetto alle terapie attualmente disponibili – ha affermato Carlo Tascini, Direttore della 1° Divisione di Malattie infettive a indirizzo neurologico dell’Ospedale Cotugno, Ao dei Colli di Napoli – ed è un’alternativa valida per evitare un uso estensivo dei carbapenemici, i selettori più potenti di germi Gram-negativi multiresistenti nell’intestino dei pazienti fragili, ricoverati a lungo in ospedale. Questo farmaco è attivo contro Pseudomonas aeruginosa con percentuali di sensibilità maggiori a quelle di tutti gli altri farmaci disponibili al momento in Europa, eccetto colistina, e rappresenta una valida alternativa ai carbapenemici anche per le infezioni da Escherichia coli e Klebsiella, produttori di beta-lattamasi a spettro esteso”.
 
L’impiego del nuovo farmaco consentirà la riduzione del consumo di carbapenemi, impiegati per il trattamento di queste infezioni, e quindi dei tassi di infezioni sostenute da batteri produttori di carbapenemasi (es. Klebsiella pneumoniae), nell’ottica della “carbapenem sparing strategy” e dei principi della “antimicrobial stewardship” per l’uso mirato e appropriato degli antibiotici disponibili. 
 
L’approvazione di Aifa testimonia anche l’impegno dell’Azienda farmaceutica nella ricerca di nuovi nuovi antibiotici. Un ricerca invece abbandonata negli ultimi anni dal mondo della farmaceutica.
“Da 125 anni Msd è in prima linea nella lotta contro le malattie infettive – ha sottolineato Nicoletta Luppi, Presidente e Amministratore Delegato Msd Italia – un’area che abbiamo sempre continuato a presidiare, anche quando la massa degli investimenti delle aziende si è diretta verso altre aree terapeutiche e che oggi si rinnova con l’arrivo di ceftolozano/tazobactam, un nuovo antibiotico che, per la sua azione sui patogeni Gram-negativi multiresistenti, permetterà di risparmiare antibiotici ad ampio spettro già in uso preservandone l’efficacia, favorendo così una reale adozione dei principi della stewardship antimicrobicaa. La nostra ambizione è quella di essere riconosciuti come il partner di riferimento della Sanità Pubblica nella lotta all’antibioticoresistenza, con la nostra offerta olistica di valore che parte dalla prevenzione attraverso i vaccini e arriva fino alla cura sia della salute umana che degli animali”.
 
I trial clinici. L’approvazione di ceftolozano/tazobactam è stata supportata dai dati positivi di trial clinici. L’efficacia clinica è stata valutata in due studi di fase 3: ASPECT-cUTI ed ASPECT-cIAI.  ASPECT-cUTI è un trial randomizzato, prospettico, multicentrico, a doppio-cieco, double-dummy, di non inferiorità per comparare efficacia e sicurezza di ceftolozano/tazobactam endovenoso (7 giorni) con levofloxacina endovenosa (7 giorni) in pazienti adulti con cUTI, inclusa la pielonefrite. L’obiettivo primario e gli obiettivi secondari chiave dello studio ASPECT cUTI erano di dimostrare la non inferiorità di ceftolozano/tazobactam versus la levofloxacina in pazienti adulti con cUTI (inclusa la pielonefrite).ASPECT-cIAI è un trial multicentrico, prospettico, a doppio-cieco, randomizzato, per comparare efficacia e sicurezza di ceftolozano/tazobactam e.v. + metronidazolo e.v. rispetto a meropenem in pazienti adulti con cIAI che richiedessero intervento chirurgico. Gli obiettivi primario e secondario chiave erano quelli di dimostrare la non inferiorità di ceftolozano/tazobactam+metronidazolo versus meropenem in pazienti adulti con cIAI in termini di risposta clinica.
 
Entrambi i trial hanno soddisfatto gli endpoint primari predefiniti concordati con la FDA (Food and Drug Administration) e l’EMA; inoltre in entrambi gli studi clinici, i risultati delle analisi secondarie sono stati coerenti con il risultato primario e lo hanno supportato. Nel corso dei due trial, gli eventi avversi più frequenti per ceftolozano/tazobactam sono stati nausea, cefalea e diarrea.

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