Chi è rimasto vittima di un ictus o di un attacco ischemico transitorio, patologie che ogni anno interessano oltre 14 milioni di persone nel mondo, presenta un aumentato rischio di recidiva, nonostante l’assunzione di farmaci per la prevenzione secondaria (antiaggreganti, statine, antipertensivi).
L’insulino-resistenza,  condizione praticamente sempre presente nel diabete di tipo 2, e riscontrata in oltre un paziente su due di quelli colpiti da ictus o TIA, in assenza di diabete, è un fattore di rischio sia per ictus che per infarto.
Un gruppo di ricerca internazionale, coordinato da Walter N. Kernan della Yale University (USA) è andato ad indagare se il pioglitazone, un PPAR-gamma agonista che migliora la sensibilità all’insulina, fosse in grado di ridurre il rischio di patologie cerebro-vascolari nei pazienti non diabetici.  
Per lo studio IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke) sono stati arruolati 3.876 pazienti con una storia recente di ictus o di TIA, randomizzandoli a ricevere pioglitazone (45 mg/die) o placebo. I soggetti inclusi nello studio non erano diabetici, ma presentavano insulino-resistenza (punteggio superiore a 3,0 all’HOMA-IR index). Endpoint primario dello studio era l’ictus (fatale o non fatale) o l’infarto del miocardio.
 
Dopo un follow up medio di 4,8 anni, l’endpoint primario si era verificato in 175 dei 1.939 pazienti (9%) del gruppo pioglitazone)  e in 228 dei 1.937 pazienti (11,8%) del gruppo di controllo; il pioglitazone ha dunque ridotto il rischio di ictus o infarto del 24%.
In questo stesso periodo è comparsa una condizione di diabete in 73 pazienti (3,8%) del gruppo pioglitazone e in 149 pazienti (7,7%) dei controlli (-52% nei trattati con pioglitazone).
 
I soggetti trattati col farmaco attivo hanno tuttavia presentato con maggior frequenza un aumento di peso superiore a 4,5 Kg (52,2%), rispetto al placebo (33,7%), edemi declivi (35,6% contro 24,9%) e fratture richiedenti l’intervento chirurgico e il ricovero in ospedale (5,1% contro 3,2%).
 
Nello studio IRIS il pioglitazone ha migliorato l’insulino-sensibilità, la pressione arteriosa, le concentrazioni ematiche di glucosio, trigliceridi, HDL e proteina C reattiva. Probabilmente tuttavia l’elemento determinante per la riduzione del rischio cerebro-vascolare è proprio il miglioramento della sensibilità all’insulina.
 
Sono comparsi puntuali anche tutti gli effetti collaterali attesi con il pioglitazone, come l’aumento di peso, dovuto ad un’espansione del tessuto adiposo e all’accumulo di liquidi legato alla ritenzione renale di sodio, che a sua volta può aumentare il rischio di scompenso cardiaco (peraltro non osservato in questo studio). Confermato anche il maggior rischio di fratture nei soggetti in trattamento con pioglitazone, anche se non sono noti i meccanismi alla base di questo fenomeno. Rispetto all’aumentato rischio di tumore della vescica, suggerito da due studi osservazionali condotti nel 2011 e nel 2012 e smentito da studi più recenti, lo studio IRIS non aveva sufficiente potere statistico per poter dare informazioni a questo riguardo. Altre ricerche suggeriscono peraltro un effetto protettivo dei PPAR-gamma agonisti su altri tipi tumorali.
 
Lo studio IRIS dimostra dunque che il pioglitazone può prevenire la comparsa di eventi cardiovascolari nei pazienti con insulino-resistenza e patologie cerebro-vascolari. In pratica, la somministrazione di questo farmaco a 100 pazienti con caratteristiche analoghe a quelli arruolati nello studio IRIS, nell’arco dei 5 anni  di trattamento, può prevenire 3 casi di stroke o di infarto. Tuttavia in questo stesso periodo ci si dovrebbe aspettare la comparsa di  2 ricoveri per frattura.
 
In un editoriale di commento allo studio IRIS, Clay F. Semenkovich, ricorda con quanto entusiasmo fossero stati accolti dalla comunità scientifica internazionale e dai clinici i tiazolidinedioni  e con quanta delusione li si è visti ‘cadere’ uno dopo l’altro sotto i colpi degli effetti indesiderati. E’ toccato al capostipite, il troglitazone, prima incluso nel Diabetes Prevention Program, poi tolto dal mercato per la sua inaccettabile epatotossicità. Rosiglitazone e pioglitazone sono stati associati già dai primi studi ad un aumentato rischio di scompenso cardiaco; il rosiglitazone in un secondo momento è stato associato anche ad un aumentato rischio di infarto, fatto questo che ne ha provocato pesanti restrizioni e il sostanziale oblio del mercato, anche se una review condotta 6 anni dopo non ha confermato questo dato. Nel frattempo per il pioglitazone c’è stato anche un alert su un presunto aumento rischio di tumori della vescica, poi smentito da una revisione di 10 anni di studi. Infine è arrivata la segnalazione di un aumentato rischio di fratture associate all’uso di questa classe di farmaci.
 
Insomma i glitazoni sono passati dall’essere una grande speranza ad una profonda delusione. Ma in mezzo a questa ridda di segnalazioni non proprio lusinghiere per la classe, i ricercatori dello studio IRIS hanno deciso di vagliare l’ipotesi di un effetto protettivo del pioglitazone nei soggetti non diabetici ma con insulino-resistenza , rispetto agli eventi cardio e cerebrovascolari. E il risultato c’è stato: i soggetti con insulino-resistenza trattati con pioglitazone hanno presentato il 24% in meno di eventi cerebro e cardiovascolari rispetto al gruppo di controllo.
 
“Il pioglitazone – afferma Semenkovich – rappresenta una potenziale importante terapia per la prevenzione secondaria degli eventi vascolari nei pazienti con vasculopatia cerebrale, adeguatamente selezionati. I risultati di questo studio dovrebbero stimolare la ricerca di approcci improntati alla medicina di precisione per le patologie vascolari”.
La profilazione genetica dei soggetti con resistenza insulinica forse consentirà un giorno di individuare quelli che potrebbero trarre i maggiori benefici dal pioglitazone, evitandone al contempo gli effetti indesiderati.
 
“Ci sono volute due decadi – conclude l’editorialista – per dimostrare che un insulino-sensibilizzante riduce gli eventi vascolari nei soggetti con resistenza all’insulina. I farmaci insulino-sensibilizzanti sono stati prima esaltati come ‘salvatori’ metabolici, poi sviliti come una minaccia di salute pubblica”.
 
Un percorso molto lungo e strano dunque che tuttavia potrebbe ancora portare a strategie per migliorare la salute delle persone con resistenza insulinica.
Lo studio è stato supportato dal National Institute of Neurological Disorder and Stroke.
 
Maria Rita Montebelli

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