Diabete: scoperta una nuova forma provocata dall’uso dell’immunoterapia

di Maria Rita Montebelli

L’immunoterapia è stata una rivoluzione nel campo dei trattamenti oncologici, ma non è priva di effetti collaterali. Uno degli ultimi scoperti in ordine di tempo è una nuova forma di diabete insulino-dipendente che compare da 7 a 11 settimane dopo l’inizio di una terapia a base di checkpoint inibitori (soprattutto anti-PD1 e anti-PD-L1). Ad essere colpito è fino allo 0,9% dei pazienti e questa forma di diabete è irreversibile, oltre che difficile da controllare. Nella metà dei casi sono presenti gli autoanticorpi tipici del diabete di tipo 1 e più suscettibili a questa complicanza sono gli individui con aplotipo HLA-DR4.

21 MAR - Con l’espandersi dell’uso dell’immunoterapie in oncologia, aumentano anche le segnalazioni di effetti indesiderati. Uno degli ultimi correlati all’impiego di queste terapie è una nuova forma di diabete insulino-dipendente. A darne notizia è un lavoro pubblicato su Lancet. Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono anticorpi monoclonali che bloccano molecole quali la CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) o la PD-1 (programmed death-1). Le cosiddette molecole checkpoint sono espresse sulle cellule T e svolgono un ruolo fondamentale nel mantenere la tolleranza immunitaria, prevenendo l’attivazione delle cellule T.
 
Gli anticorpi monoclonali anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 attaccano il tumore scatenandogli contro le cellule T. Ma possono provocare anche una serie di effetti indesiderati, a carico di vari organi, come quelli del sistema endocrino. E’ il caso ad esempio dell’ipofisi, della tiroide, dei surreni e delle cellule beta pancreatiche, produttrici di insulina.
  Una delle patologie correlate all’uso degli checkpoint inibitori individuate più di recente è una nuova forma di diabete insulino-dipendente che può esordire in forma acuta. E’ più comune con l’uso di degli anti-PD-1 e con gli anti-PD-L1 (da soli o in associazione agli anti-CTLA-4). Solo due studi hanno segnalato la comparsa di diabete dopo l’impiego degli anti-CTLA-4.
 
Si è visto inoltre che l’iperespressione di PD-L1 sulle cellule beta-pancreatiche può prevenire il diabete e questo suggerisce che questo pathway è importante per il mantenimento della tolleranza nei confronti delle cellule beta.
 
Il diabete indotto da checkpoint inibitori non è un’evenienza rara, potendosi riscontrare nello 0,9% dei trattati.
 
Due studi di recente condotti su 64 pazienti gettano luce su questo effetto indesiderato da immunoterapia. Il diabete da checkpoint inibitori è stato segnalato più di frequente tra i pazienti in trattamento per melanoma, ma è stato osservato in altre 13 diverse forme di neoplasia. Molti di questi pazienti avevano una storia di tireopatia o di eventi avversi immuno-relati a carico della tiroide.
 
L’esordio di questa forma di diabete è tipicamente acuto, con un marcato e rapidissimo aumento della glicemia. Il tempo medio che passa tra la somministrazione di checkpoint inibitori e la comparsa di diabete è di 11 settimane e alla diagnosi l’emoglobina glicata è in genere del 7-9%. Nel 75% dei pazienti si è verificata cheto acidosi diabetica, mentre il peptide C è risultato al di sotto della norma o non dosabile nel 91% dei casi.
 
Gli autoanticorpi tipici del diabete di tipo 1 sono risultati presenti in circa la metà di questi pazienti; in questi pazienti la latenza tra la somministrazione di checkpoint inibitori e la comparsa di questa forma di diabete è più breve, dell’ordine di 7 settimane.
Un’elevazione di lipasi e amilasi è stata osservata in un terzo del pazienti, nella metà dei casi senza segni clinici di pancreatite e questo suggerisce che l’infiammazione del pancreas esocrino può giocare un ruolo nell’inizio della malattia.
 
Una forte associazione è stata notata tra gli aplotipi HLA-DR4 e il diabete da checkpoint inibitori. Il 62% dei pazienti esprime HLA-DR4, una percentuale maggiore anche di quella che si osserva nei soggetti con diabete di tipo 1 (43%).
 
La quasi totalità dei questi pazienti affetti da questa forma di diabete richiederà un trattamento con insulina; questo effetto indesiderato in genere non è reversibile (è importante dunque informarne i pazienti). Si tratta inoltre di una forma di diabete dal compenso molto labile, con possibilità di episodi di chetoacidosi e di grave ipoglicemia. Per questo, oltre al fatto che questi pazienti sono spesso in età avanzata, gli esperti suggeriscono di mantenere dei target di terapia ‘rilassati’ (HbA1c 7-8%).
 
Comprendere i meccanismi patogenetici alla base di questo effetto indesiderato potrebbe aiutare a comprendere la patogenesi del diabete di tipo 1 spontaneo, i meccanismi di tolleranza immunitaria e quindi da ultimo a suggerire nuove opzioni terapeutiche per il diabete da checkpoint inibitori e per quello di tipo 1. Una volta compresi i meccanismi causali, potrebbe essere possibile prevenire il diabete da checkpoint inibitori, senza alterare l’efficacia di queste terapie.
 
Maria Rita Montebelli

21 marzo 2019
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